抗肌萎缩蛋白病患者心脏损伤的诊断和治疗进展

　　[摘要] 抗肌萎缩蛋白病是一组致死性 X 染色体隐性遗传病。随着呼吸机等技术的应用，抗肌萎缩蛋白病患者的主要死亡原因从呼吸衰竭转变为循环衰竭，心脏问题的重要性日益突显。心肌损伤的诊断主要依靠心肌酶、心电图、超声心动图、心脏磁共振成像，治疗主要为抗慢性心衰药物，心脏移植以及左室支持装置植入术可能是终末期选择。
　　
　　[关键词] 抗肌萎缩蛋白病；肌营养不良；心肌病；诊断；治疗；综述。
　　
　　抗肌萎缩蛋白病（dystrophinopathy）是一组由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺陷引起的遗传性肌病，包括 Duchenne 型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）、Becker型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, BMD）、X连锁扩张型心肌病（X-linked dilated cardiomyopathy, XLDCM）及 DMD/BMD 女性携带者等。患者以进行性肌无力为主要表现，运动、呼吸、循环、认知等功能均受到不同程度损伤，最终死于呼吸或循环衰竭。近年来，得益于无创通气技术、脊柱矫形术等技术的进步，呼吸功能障碍导致患者死亡的比例明显降低，心脏问题日益成为决定抗肌萎缩蛋白病患者生存时间的主要因素[1].定期监测、早期发现、积极预防和干预心脏损伤对提高患者生活质量、延长生存时间都有重要意义。
　　
　　1 概述。
　　
　　1.1 DMD/BMD.
　　
　　DMD 是抗肌萎缩蛋白病中最常见的类型，发病率约为10.71×10-6~27.78×10-6 [2].DMD患者的心脏问题主要包括心肌病和心律失常。心肌病的发生率随患者年龄的增长和疾病的进展明显上升，平均诊断年龄13.2~16.4岁，6~13岁约占15%,14 岁时可达 50%以上；在成年患者中，心肌病的发生率甚至高达61%~90%[3-5].但即使是成年患者，也有接近一半心肌病患者没有任何异常的主观感受。在出现症状的患者中，胸痛、心悸、眩晕、晕厥等典型的心脏症状多由心律失常引起；心衰常见的运动耐力差等症状由于DMD患者活动受限，很少被观察到；还有部分患者表现为睡眠障碍、腹部不适、咳嗽增多、体质量下降等非特异性症状。因此，尽管心脏受累在DMD患者中十分普遍，但仍易被患者忽视，在缺乏定期监测的情况下不能得到及时充分的诊断和治疗。2014 年的一项调查证实[5],25%的患者没有任何心脏超声数据，超过半数的心肌病患者没有进行任何心脏药物治疗，12%心功能正常的患者正在使用心脏药物。
　　
　　BMD 患者因保留了部分有功能的抗肌萎缩蛋白，运动功能的受累明显轻于DMD患者，病情进展也更为缓慢[6].但心脏受累的情况与运动功能的发展并不一致，BMD患者心脏症状可以比DMD患者更为严重，心脏问题的严峻性在BMD患者中甚至更为突出。约有70%的BMD患者会出现心脏损伤，初发年龄（28.7±7.1）岁，心律失常及心力衰竭造成的死亡占50%,平均死亡年龄为54岁[7].
　　
　　1.2 DMD/BMD 携带者。
　　
　　DMD/BMD 女性携带者多数不会出现临床症状，但也有部分携带者会出现轻度肌无力、肌酸激酶（creatine kinase, CK）异常升高以及心脏损伤等临床表现。Hoogerwaard等[8-9]在99名女性携带者中，发现22%有轻微肌无力表现，18%出现左心室扩张表现。值得注意的是，既往研究表明，BMD患者的心脏损伤情况比DMD患者更为严重，而Florian等[10]进行的一项研究则显示在携带者中的情况可能不尽相同。他们通过心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）分析 20 名 DMD 携带者和 16名BMD携带者的心脏损伤情况，发现44%的携带者存在晚期钆增强，其中DMD携带者心脏受损的比例及程度均高于BMD携带者。由于严重的心衰及心源性猝死的情况在携带者中也有发生，推荐所有DMD/BMD携带者在陪同患儿就诊时，同样进行全面的心脏评估并注意定期随访。
　　
　　1.3 XLDCM.
　　
　　XLDCM 是一种较为罕见的抗肌萎缩蛋白基因缺陷病，几乎没有或仅有很轻微的骨骼肌受累，主要影响抗肌萎缩蛋白在心肌的表达，引起迅速进展的心室扩大及功能衰竭，多在1~2年内就能造成患者死亡，平均死亡年龄22岁[11].XLDCM的概念由Berko等[12]首次于1987年提出，1993年Towbin等[13]将其定位于抗肌萎缩蛋白基因。随着基因诊断水平的进步，其他能导致扩张型心肌病的X连锁性遗传病也陆续被发现，如Barth综合征、McLoad综合征、Danon病等，其致病基因分别为TAZ、XK 和 LAMP-2[11].此外，考虑到散发病例的存在，除询问病史、家族史及进行心脏检查外，最终还需要依靠基因检测进行确诊。
　　
　　2 诊断。
　　
　　2.1 血清学检查。
　　
　　心肌损伤的特异性标志物主要包括肌酸激酶同工酶（cre-atine kinase-MB isoenzyme, CK-MB）及肌钙蛋白（cardiac tropo-nin, cTn）。当心肌细胞受损时，二者血清浓度均会出现明显上升。但在DMD患者中，CK-MB受骨骼肌损伤所致的高CK水平影响，不能精确反映患者心肌损伤的程度[14].cTnⅠ作为高心肌特异性的肌钙蛋白亚型，且独立于CK,被认为可作为心脏损伤评估的参考指标，但在发现早期损害的敏感性方面还有欠缺。
　　
　　脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）是另一种常用的心脏情况评估指标，有研究认为DMD患者BNP水平与左室功能密切相关，可以用来评估心衰程度及判断心脏预后[15];但也有研究发现对于很多无症状的左室功能不全患者，BNP水平并无明显异常[16].
　　
　　2.2 心电图。
　　
　　抗肌萎缩蛋白病患者的心电图改变缺乏特异性，常见的有右胸导联R/S增大、侧壁导联深Q波、P-R间期缩短、Q-T间期延长，以及各种快速型心律失常、传导阻滞等。Philip等[17]对比155例DMD患者的心电图及超声心动图结果，发现V1导联高R波与左室功能降低不相关。既往研究也未发现异常心电图与心肌病的发生之间存在联系。但心电图作为发现心律失常的首选检查手段，对抗肌萎缩蛋白病患者仍然至关重要。
　　
　　心律失常不仅与心源性猝死有关，也被证明可随心功能障碍的进展而增多[18].Villa等[19]发现，室性心动过速在射血分数（ejection fraction, EF） <35% 的患者中明显增多。还有研究认为，Q-T间期延长也是室性心律失常出现的危险因素之一。当出现心脏症状或心功能减低时，还可以选择动态心电图以提供更详尽的信息指导治疗，预防心律失常所致的猝死发生。
　　
　　2.3 超声心动图。
　　
　　超声心动图能较简便而准确地发现心内膜增厚、室壁运动障碍、心室扩大以及左室功能下降等问题，为抗肌萎缩蛋白病患者心脏评估的首选检查，已经获得广泛应用。最常见的是通过普通二维超声测定左室射血分数（left ventricular ejection frac-tion, LVEF）和左室短轴缩短率（left ventricular fractional shorten-ing, LVFS）来评估心脏收缩功能。DMD 患者左室功能的个体差异很大，且不受发病年龄或突变类型的影响[20].
　　
　　由于心脏损害的出现要远早于心功能下降，普通二维超声无法满足早期发现心脏受损的需要。因此，各种新的超声技术及测量指标逐渐应用于DMD患者的心脏评估。透壁应力分布（transmural strain profile, TMSP）分析法通过降低后壁收缩期峰值应变，发现尚无室壁运动障碍的早期左室功能异常[21-22].心肌运动指数（myocardial performance index, MPI）基于等容收缩期时间对全心功能进行评估；组织多普勒成像（Doppler tissueimaging, DTI）用以发现心脏收缩和舒张功能的早期改变；斑点追踪成像技术（speckle tracking imaging, STI）则能分节段评估心肌功能[23-24].但当患者并发桶状胸、胸壁脂肪过多、脊柱侧弯等问题时，超声检查的难度增加，结果的可靠性也受到影响。
　　
　　2.4 CMR.
　　
　　CMR 是目前对抗肌萎缩蛋白病患者左室功能及结构最为准确和可靠的无创性评估，有助于发现心肌纤维化以及可能出现的高风险室性心律失常、疾病进展、心室重塑等问题[25].
　　
　　Silva 等[26]首次用CMR增强成像技术晚期钆增强（late gadolini-um enhancement, LGE）对 10 例肌营养不良患者心肌损伤及纤维化程度进行评估，随后LGE以其明显优于超声的敏感性逐渐受到人们的重视，现已成为评估心肌纤维化程度、判断心脏保护药物疗效的重要指标。
　　
　　Verhaert 等[27]在DMD患者下侧壁心外膜下观察到LGE,这种下侧壁的纤维化在病毒性心肌炎的病理研究中也有发现，并认为该部位的纤维化可能是 DMD 患者心肌病的直接原因。
　　
　　BMD 患者中也存在着与 DMD 类似的心脏纤维化情况[28].还有研究应用 LGE 技术证实心肌纤维化程度随着年龄增长而增加，并能导致LVEF下降[29].
　　
　　此外，新的CMR技术，如心肌增强T1mapping,也已在研究中应用于发现散在的心肌纤维化[30].但受制于检查所需的镇静状态、设备技术条件以及费用等因素，目前CMR在抗肌萎缩蛋白病患者的心脏评估中没有得到充分应用。
　　
　　3 治疗。
　　
　　3.1 药物治疗。
　　
　　针对抗肌萎缩蛋白病患者心脏损伤的治疗药物主要是抗慢性心衰药物，包括血管紧张素酶抑制剂（angiotensin-convertingenzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARBs）、 β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂等。在2010年欧洲DMD诊疗指南中，ACEI类药物是患者左室功能受损时推荐使用的一线药物[7].通常心脏保护治疗会在还未出现心室功能障碍之前开始，以期推迟出现心脏并发症的时间。
　　
　　Duboc 等[31]在对左室收缩功能正常的DMD患儿进行的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中发现，早期使用ACEI 有助于延缓心脏损伤，降低死亡率。另一项对 DMD 心肌病患者进行的随机双盲对照研究中，证实ARBs药物在改善左室收缩功能的疗效上与ACEI药物并无显着性差异，可以作为ACEI 过敏患者的替代治疗药物[32].
　　
　　β受体阻滞剂在DMD患者心脏损伤中的应用效果存在争议。尽管过去大量研究认为，DMD患者使用β受体阻滞剂能够获益，但大部分都是回顾性研究，或非随机的前瞻性研究。
　　
　　在一项多中心RCT研究中，卡维地洛对儿童心力衰竭的治疗没有取得有益的结果[33].不过，ACEI与β受体阻滞剂联用的疗效已得到证实，但两药协同的效果是否优于单用ACEI,目前也未有定论。
　　
　　醛固酮受体拮抗剂类药物，如螺内酯、依普利酮，通常用于心功能已经受损的患者。但在近期的一项研究中[34],依普利酮联合ACEI应用于心功能正常的患者，在12个月的随访中，实验组左室圆周应变的减低低于正常对照组，但组间整体左室功能变化则没有显着性差异，表明依普利酮与ACEI联用对延缓左室收缩功能的减低可能有效。
　　
　　在药物治疗方面，对联合用药的种类、剂量以及最佳用药时机的选择还需要更多证据更充分的研究。
　　
　　除此以外，一些用于DMD整体治疗的非心脏药物对于预防DMD患者心脏损伤、延缓病情进展也能起到相应的作用，主要包括激素治疗以及新型基因药物治疗。已有循证医学证据证明，糖皮质激素可有效延缓DMD患者病程发展，在显着改善运动功能的同时，对包括心脏损伤在内的多种并发症都有一定的预防和改善作用[35].虽然关于激素治疗对改善心脏功能的作用已有诸多研究，但目前尚无激素治疗的统一标准，各不相同的激素使用剂量及间隔时间对研究结果的阐释及推广造成一定影响[36-38].另外，激素治疗暂不推荐用于女性携带者及XLD-CM 患者。
　　
　　随着生物技术日新月异的发展，越来越多的基因疗法逐渐应用于临床。目前主要的基因疗法包括外显子跳跃技术、基因替代疗法以及基因编辑疗法[39-41],但除了近期美国食品药品监督管理局批准上市的51号外显子跳跃药，大部分基因药物还停留在动物实验阶段[42].基因治疗在DMD患者中的应用仍处于初级状态。
　　
　　3.2 手术治疗。
　　
　　手术治疗主要应用于抗肌萎缩蛋白病患者心脏损伤的终末期，包括心脏移植以及左室支持装置（left ventricular assist de-vices, LVAD）植入。对于 DMD 患者，除了要承担正常的手术风险、排异反应等问题外，还要承担因肌无力、呼吸功能障碍、脊柱畸形等造成的额外风险，术后的康复也可能需要更长时间。事实上，心脏移植更多在肌肉受累较轻、呼吸功能良好的BMD 患者中进行，术后效果尚较为乐观。有研究比较了多个心脏移植中心29例包括DMD/BMD在内的肌营养不良患者与275 例非肌肉病患者进行心脏移植后的各项情况，认为两者在术后1年/5年生存率、排异反应、感染率等方面并无显着性差异[43].
　　
　　由于昂贵的费用以及供体的缺乏，对于更多家庭来说，心室支持装置会是更合适的选择。虽然在术后并发症、呼吸衰竭、出血、梗死及心律失常等问题上还需要进行更充分的探讨，但LVAD技术势必会越来越成熟，并挽救更多的生命。
　　
　　4 小结。
　　
　　综上所述，对于抗肌萎缩蛋白病患者心脏损伤的诊疗，国内外都已经进行多年探索，具备相当的理论基础及一定的临床经验，但尚未形成成熟的诊疗规范。定期进行心电图、心脏超声检查早期发现心脏受损，及时应用ACEI、β受体阻滞剂等药物延缓病情进展已经成为共识。但也还存在检查准确性与经济易行性难以平衡、新技术缺乏足够的数据支持和比较、药物治疗的配伍选择和给药方案意见不一等问题，仍需要更深入的研究。
　　
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