摘要：目的 探讨不同胎龄围生期窒息与多器官功能损伤（MODS）的相关性。方法 收集山东大学附属济南市中心医院产科有窒息高危因素的新生儿165例，根据脐动脉血气分析结果及Apgar评分判断有无围生期窒息，将其分为早产窒息组、足月窒息组、早产对照组、足月对照组，比较各组MODS的发生率。165例中发生围生期窒息的新生儿有79例，根据胎龄将其分为早期早产窒息组、晚期早产窒息组、足月窒息组，比较各组窒息后MODS的严重程度；根据窒息程度分为轻度窒息组、重度窒息组，比较两组MODS的发生率及严重程度。结果 早产窒息组MODS发生率高于足月儿窒息组（χ²=5.37,P<0.05）。窒息后MODS严重程度：早期早产窒息组、晚期早产窒息组、足月窒息组比较差异有统计学意义（χ²=6.11,P<0.05），胎龄与MODS的发生率呈正相关性（r=0.29），胎龄与窒息后MODS程度呈正相关性（r=0.35）；轻度窒息组与重度窒息组MODS发生率差异有统计学意义（χ²=9.30,P<0.05），轻度窒息组与重度窒息组MODS严重程度差异有统计学意义（χ²=6.80,P<0.05）。结论 早产儿围生期窒息后发生MODS的风险高于足月儿；胎龄越小，窒息后MODS的发生率越高、程度越重；围生期窒息越重，MODS的发生率越高、程度越严重。
关键词：多器官功能损伤；围生期窒息；早产儿；足月儿
围生期窒息指各种病因引起的胎儿围生期缺氧，包括胎儿宫内窘迫及产程中和产后窒息，可导致全身多脏器损害，是围产期新生儿死亡、致残的主要原因之一[1].围生期窒息导致的死亡已占到新生儿死亡的1/4,其中，胎龄是影响围生期窒息后多器官功能损伤（multiple organ damage syndrome,MODS）发生并导致死亡的关键因素[2].加强围生期保健、预防早产、防止产程延长、尽早解除窒息因素、早期有效的复苏是降低围生期窒息后MODS的关键，也是降低新生儿死亡率与致残率的重要手段[3].目前，关于窒息后MODS发生率与胎龄之间关系的研究甚少，本研究旨在探讨不同胎龄围生期窒息与MODS发生率及严重程度的相关性。
1资料与方法
1.1研究对象 选择2014年7月至2015年9月出生于山东大学附属济南市中心医院产科、有宫内窘迫高危因素的新生儿165例（如胎盘早剥、胎盘老化、脐带绕颈与脱垂、胎膜早破、羊水过多或过少、妊娠期高血压等），其中男84例，女81例（为排除体质量因素的影响，所有病例均为适于胎龄儿，将不符合条件者剔除）。
1.2方法
1.2.1分组 根据胎龄及有无窒息将其分为：早产窒息组（A组）34例，胎龄28~36+6周，体质量（2.31±0.45）kg;足月窒息组（B组）45例，胎龄37~42周，体质量（3.22±0.32）kg;早产对照组（C组）38例，胎龄28~36+6周，体质量（2.49±0.30）kg;足月对照组（D组）48例，胎龄37~42周，体质量（3.28±0.33）kg.比较以上4组新生儿围生期窒息后MODS发生率。围生期窒息的79例新生儿，根据胎龄分以下3组：早期早产窒息组13例（胎龄28~31+6周），晚期早产窒息组21例（胎龄32~36+6周）、足月窒息组45例（胎龄37~42周），比较窒息后MODS的严重程度。根据窒息程度将发生窒息的79例新生儿分为轻度窒息组62例、重度窒息组17例，比较两组MODS的发生率及严重程度。
1.2.2指标测定 脐动脉血气分析、血常规、肝功、肾功能、心肌酶谱、电解质分析、桡/股动脉血气分析、凝血常规，颅脑核磁共振检查或颅脑B超检查，心电图检查，经胸常规心脏彩超检查。
1.2.3诊断与分度
1.2.3.1围生期窒息的诊断与分度 根据中国医师协会新生儿专业委员会结合我国国情制定的新生儿围生期窒息诊断标准：①有导致窒息的高危因素；②出生时有严重呼吸抑制、出生后1minApgar评分≤7分，或出生时Apgar评分不低、但出生后5min降至≤7分者；③脐动脉血气分析pH<7.15;④除外其他引起低Apgar评分的病因[4-5].符合以上标准者纳入窒息组；其中，1minApgar评分0~3分、脐动脉血气pH<7.0者纳入重度窒息组。
1.2.3.2多器官功能损伤的诊断与分度 见表1.根据第4版实用新生儿学《窒息多器官损害分度》结合我院实际情况制定以下诊断与分度标准：2个或2个以上器官或系统损害定义为多器官功能损伤。2个以上器官损害，或至少一个器官或系统发生重度损伤为重度多器官功能损伤。
1.3统计学处理 采用SPSS13.0软件，计数资料的比较用χ²检验，检验水准取α=0.05,P<0.05差异有统计学意义。
2结果
2.1不同胎龄MODS发生率的比较 早产窒息组MODS发病24例，不发病10例，足月窒息组发病为20例，不发病25例，两组比较MODS的发生率差异有统计学意义（χ²=5.37,P<0.05），两组间相对危险度OR=3.00,95%的可信区间（1.17~7.71）。早产对照组MODS发病5例，不发病33例，足月对照组发病3例，不发病45例，两组比较MODS的发生率差异无统计学意义（χ²=1.20,P>0.05）。早产窒息组与早产对照组MODS的发生率差异有统计学意义（χ²=24.60,P<0.05），两组间相对危险度OR=15.84,95%的可信区间（4.79~52.34）。足月窒息组与足月对照组MODS的发生率差异有统计学意义（χ²=18.20,P<0.05），两组间相对危险度OR=12.00,95%的可信区间（3.24~44.40）。
2.2不同胎龄新生儿围生期窒息后MODS的比较 见表2.3组窒息的严重程度差异无统计学意义（χ²=1.10,P>0.05）。不同胎龄窒息后MODS发生率差异有统计学意义（χ²=7.04,P<0.05），胎龄与MODS的发生率呈低度相关性（r=0.29）；不同胎龄窒息后发生MODS严重程度差异有统计学意义（χ²=6.11,P<0.05），胎龄与MODS程度呈低度相关性（r=0.35）。
2.3MODS与窒息程度的关系 见表3.轻度窒息组与重度窒息组MODS发生率差异有统计学意义（χ2=9.30,P<0.05），严重程度差异有统计学意义（χ2=6.80,P<0.05）。
2.4围生期窒息后各器官损害发生率的比较结果 见表4.早产窒息组、足月儿窒息组中最易受损的均为脑组织，其发生率分别为75%、70%,其余发生率由高到低依次为肺、心、肾、肝等。
3讨论
围生期窒息是导致新生儿致残与死亡的一个重要原因，各种原因引起的母体-胎儿间气体交换发生障碍，胎儿出现缺氧、酸中毒及再灌注损伤，导致细胞代谢和功能障碍，产生多种炎症介质，诱导血管内皮细胞和微循环的一系列炎症改变，炎症反应级联放大引起“瀑布样”的全身炎性损伤，引起全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syn-drome,SIRS），这种炎症反应继续发展，最终引起MODS[6-7].窒息后MODS发生率及严重程度受多种因素的影响，包括孕周、体质量、窒息程度、宫内窘迫、体温等。
本组资料结果显示，新生儿窒息后MODS发病率为55.70%,与国内报道接近[2,8],早产儿窒息后MODS发病率高于足月儿，早产是围生期窒息后发生MODS的重要因素；有胎儿窘迫高危因素，而出生时无窒息的新生儿MODS的发病率处于较低水平，早产儿与足月儿比较无明显差异。早期早产窒息组、晚期早产窒息组、足月窒息组MODS严重程度比较，胎龄与窒息后MODS程度低度相关。重度窒息组、轻度窒息组MODS发生率与严重程度比较，窒息程度是影响窒息后MODS发生率、严重程度的重要因素。早产儿具有其特殊生理特点，各器官系统发育不完善，成熟度较低，血管自主调节能力弱，易受缺氧、酸中毒的影响，围生期窒息后发生MODS的风险远高于足月儿，且发生损伤的器官数目更多、程度更重，尤其是早期早产儿（胎龄<32周），围生期窒息常多个器官序贯出现较为严重的损伤，造成呼吸机使用率、死亡率居高不下。围生期窒息程度越严重，持续时间越久，造成多器官功能损害越深，涉及器官越多。
早产儿窒息组窒息后MODS各脏器损伤的发生顺序，早产儿窒息组：脑、肺、心、肾、肝，足月儿窒息组：脑、心、肺、肾、肝；可见神经系统损害占首位，与国内外报道相一致[9-10].分析原因，脑细胞对缺氧最为敏感：①在缺氧缺血条件下，脑细胞内有氧代谢障碍，ATP合成减少，细胞外Ca2+内流，激活细胞内受钙离子调节的酶类，损伤脑细胞；②氧自由基生成过多，氧自由基清除酶合成减少、活性降低，造成氧自由基的蓄积[11],过多的氧自由基可造成脑细胞膜上双层多价不饱和脂肪酸间的键能破坏，影响细胞膜的通透性及能量的跨膜转运[12];③突触持续去极化，释放入突触间隙的谷氨酸增加，而神经细胞对谷氨酸的摄取减少，使其在突触间隙聚集，造成谷氨酸受体大量激活，谷氨酸与其受体的过量结合，产生谷氨酸的兴奋毒性作用；④在缺氧条件下，脑血管失去自主调节功能，脑血流随压力的变化而改变，易发生脑室内出血、脑室周围白质软化等[13],易遗留神经系统后遗症，甚至死亡。此外，对于窒息新生儿需常规检测血糖并早期干预，预防新生儿低血糖脑损伤[14].
肺是另一较易损伤器官，肺损伤主要与肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）有关。PS有降低肺泡表面张力的作用，防止大肺泡过度膨胀、小肺泡过度塌陷，当PS缺乏时，无法维持大小不同肺泡内的压力稳定，肺泡萎陷，肺顺应性降低，进行性肺不张，逐渐发展为新生儿呼吸窘迫综合征。PS由Ⅱ型上皮细胞合成，在胚胎25周以前Ⅱ型肺泡上皮细胞极少，合成的PS极少，胚胎26周以后肺泡Ⅰ型上皮细胞逐渐向Ⅱ型上皮细胞转化，合成的PS逐渐增加，而PS的大量合成在胎龄35周左右，早于34~35周的早产儿易发生新生儿呼吸窘迫综合征。糖皮质激素有促进PS合成、肺成熟的作用，具体机制尚不清楚，可能是由于糖皮质激素可以调节肺泡Ⅱ型细胞内生化系统的变化，刺激磷脂合成关键酶的活性，增加饱和磷脂酰胆碱的浓度，促进板层小体发育并释放PS入肺泡腔[15],孕妇分娩前24h至7d应用糖皮质激素促进胎肺成熟，可降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率与死亡率。有研究发现沐舒坦有刺激肺泡表面活性物质的作用，在预防新生儿呼吸窘迫综合征方面，沐舒坦亦有良好效果[16].
心肌损伤发生率亦较高，窒息时有氧代谢受抑，无氧酵解增加，ATP合成减少，产生的乳酸、氧自由基增多，引起细胞通透性改变，细胞生物膜结构破坏，细胞膜损伤后心肌酶溢出细胞，使血清中心肌酶升高[17-19].新生儿期心肌细胞修复能力较强，轻度心肌损害具有可恢复性，而心肌损害时心功能降低，心输出量减少，各器官灌注进一步减少，加重缺氧多器官功能损害。
围生期窒息是引起急性肾损伤最主要的原因，40%的急性肾损伤由围生期窒息引起。窒息时体内血液供应不足，机体血流重新分布，原本均匀的血液涌向心脑部位以保障心脑部位的血液供应，体内其他器官内部血液严重不足，内脏器官如肾脏等出现血管收缩、血流量减少的现象。后机体血流重新分布，肾脏急性缺血与再灌注损伤，血管内皮细胞受到刺激，合成与分泌的内皮素-1增加，内皮素受体活性增加，造成肾血管收缩，出球小动脉的收缩痉挛早于入球小动脉，肾小管缺血、坏死，肾小球滤过率降低，诱发肾衰竭[20-21].早期肾损害多有可恢复性[22],早期诊断，纠正缺血，阻断进一步损害尤为重要。
重度窒息合并MODS是新生儿死亡的重要原因，窒息早产儿是发生MODS的高危群体，窒息后MODS一旦发生便难以纠正，是目前威胁新生儿生命的重要因素。为降低新生儿死亡率，大力宣传围产期保健，做好产前对胎儿的监护，尽早解除窒息因素，预防早产，防止产程延长，是治疗与预防的关键。围生期窒息早期干预，推广产房内复苏和复苏后监护、PS早期足量应用等尤为重要。
参考文献：
[1]Rudan I,Chan KY,Zhang JS,et al.Causes of deaths in children younger than 5 years in China in 2008[J].Lancet,2010,375（9720）：1083-1089.
[2]刘俊燕，熊涛，冯虹，等。新生儿窒息多器官功能损害的危险因素分析[J].中国当代儿科杂志，2011,13（12）：940-943.
LIU Junyan,XIONG Tao,FENG Hong,et al.Risk factors of post-asphyxial multiple organ dysfunction in neonates[J].Chin J Contemp Pediatr,2011,13（12）：940-943.
[3]吕伟，丁国栋，林珍，等。新生儿窒息并发多器官功能不全综合征的临床分析[J].上海交通大学学报（医学版），2009,29（12）：1527-1528.
[4]中国医师协会新生儿专业委员会。新生儿窒息诊断和分度标准建议[J].中国当代儿科杂志，2013,15（1）：1.
[5]陈自励。脐动脉血气分析在围生期医学领域的正确应用[J].中国当代儿科杂志，2010,12（1）：1-4.
[6]Markus T,Hansson S,Amer-Wahlin I,et al.Cerebral inflammatory response after fetal asphyxia and hyperoxic resuscitation in newborn sheep[J].PediatrRes,2007,62（1）：71-77.
[7]Petrakou E,Mouchtouri A,Levi E,et al.Interleukin-8 and monocyte chemotactic protein-1 mRNA expression in perinatally infected and asphyxiated preterm neonates[J].Neonatology,2007,91（2）：107-113.
[8]郑循莲。新生儿窒息与多器官功能损害110例分析[J].临床和实验医学杂志，2009,8（8）：91-92.
[9]张秀英，胡玲，高燕勤。49例窒息新生儿器官功能损害的临床分析[J].医学信息，2011,24（1）：91-92.
[10]Shah P,Riphagen S,Beyene J,et al.Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2004,89（2）：F152-F155.
[11]吴乃胜，关斌颖。新生儿缺氧缺血性脑病发病机理及其防治进展研究[J].中外医疗，2009,28（18）：33.
[12]闫菊。氧自由基及其清除剂对新生儿缺氧缺血性脑病的作用[J].医学信息，2010,7:1743-1744.
[13]陆亚东，刘登礼，贲晓明。早产儿脑损伤的高危因素[J].实用儿科临床杂志，2008,23（24）：1882-1884.
LU Yadong,LIU Dengli,BEN Xiaoming.High risk factors of brain injury in preterm infants[J].J Appl Clin Pediatr,2008,23（24）：1882-1884.
[14]臧丽娇，仇杰，庄根苗，等。血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶与新生儿低血糖脑损伤的相关性[J].山东大学学报（医学版），2016,54（4）：51-54.
ZANG Lijiao,QIU Jie,ZHUANG Genmiao,et al.Correlation among serum S100B protein,NSE and neonatal hypoglycemic brain damage[J].Journal of Shandong University（Health Sciences），2016,54（4）：51-54.
[15]章小维，董悦。糖皮质激素促胎儿成熟的合理应用[J].中华妇产科杂志，2004,39（11）：781-783.
[16]黄谱，苟文丽。未足月胎膜早破的促胎肺成熟治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2006,6（22）：409.
[17]胡莲清，林震，林霓阳，等。新生儿缺氧缺血性脑病合并多器官损害临床分析[J].医学临床研究，2005,22（1）：26-29.
HU Lianqing,LIN Zhen,LIN Niyang,et al.Multiorgan damages in neonates with hypoxic ischemic encepha-lopathy[J].Journal of Clinical Research,2005,22（1）：26-29.
[18]唐红，汪青，龚唯鸣。52例新生儿缺氧缺血性脑病合并多器官损害的临床分析[J].中国优生与遗传杂志，2007,15（4）：84-85.
[19]Shastri AT,Samarasekara S,Muniraman H,et al.Cardiac troponin I concentrations in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy[J].Acta Paediatr,2012,101（1）：26-29.
[20]Arifian N,Emoto N,Vignon-Zellweger N,et al.ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusioninjury[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425（2）：443-449.
[21]张薇，朱光华，裘刚，等。围生期窒息对足月新生儿肾功能的影响[J].实用儿科临床杂志，2010,25（18）：1396-1398.
ZHANG Wei,ZHU Guanghua,QIU Gang,et al.Effect of perinatal asphyxiaon kidney function of Ful-Ter mnewborns[J].Journal of Applied Clinical Pediatrics,2010,25（18）：1396-1398.
[22]Durkan AM,Alexander RT.Acute kidney injury post neonatal asphyxia[J].J Pediatr,2011,158（2Suppl）：e29-33.
