汉防己甲素治疗结缔组织病相关间质性肺疾病临床疗效观察

　　摘 要：目的 观察汉防己甲素治疗结缔组织病相关间质性肺疾病（interstitial lung disease associated with connective tissue disease,CTD-ILD）的临床疗效。方法 将2014年3月至2016年3月在陆军总医院风湿科就诊且符合纳入标准的32例CTD-ILD患者随机分为两组，每组各16例，对照组给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；治疗组在上述治疗基础上加用汉防己甲素40mg,1日3次口服，两组疗程均为3个月。结果 两组患者治疗后对照组的有效率为53.33%,治疗组的有效率为87.50%,两组比较差异有显着性（P<0.05）；治疗后两组患者的动脉血氧分压以及用力肺活量、肺总量、肺一氧化碳弥散量等肺功能指标与治疗前比较均有明显改善（P<0.01），而治疗组患者在上述各项指标的改善上均明显优于对照组（P<0.05）。在治疗中，两组患者均未发生明显的不良反应。结论 汉防己甲素治疗CTD-ILD有较好的临床疗效，能明显改善患者的肺功能。
　　
　　关键词：汉防己甲素；结缔组织病；间质性肺疾病
　　
　　间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）又称为弥散性实质性肺疾病，其主要的病理特征为弥漫性肺泡慢性炎症和（或）肺间质纤维化。结缔组织疾病（connective tissue disease,CTD）是引起肺间质纤维化的主要原因之一，这类疾病又称为结缔组织病相关的间质性肺疾病（interstitial lung disease associated with connective tissue disease,CTD-ILD），临床以进行性呼吸困难伴随刺激性干咳为主要表现[1].目前CTD-ILD的治疗多采用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物、抗生素等治疗，但疗效有限且不良反应较多，CTD-ILD的治疗仍然是一大难题[1].近年来，诸多研究证实汉防己甲素具有抗纤维化的作用[2,3],且在矽肺的治疗中取得了良好的疗效[4],故笔者尝试将其用于CTD-ILD的治疗。现报道如下。
　　
　　1 资料与方法
　　
　　1.1临床资料 选择2014年3月至2016年3月在陆军总医院风湿科就诊的CTD-ILD患者32例。将其随机分为对照组和治疗组，每组各16例，研究过程中对照组脱落1例（自行中断治疗，治疗不足1周），共31例完成本次研究。治疗组16例，其中男4例，女12例；平均年龄（48.32±5.39）岁；干燥综合征6例、类风湿关节炎4例、系统性红斑狼疮3例、多发性肌炎或皮肌炎2例、系统性硬化症1例；平均病程（3.68±1.52）年；病情程度：轻度8例，中度5例，重度3例。对照组15例，其中男3例，女12例；平均年龄（46.49±4.81）岁；类风湿关节炎5例、干燥综合征4例、多发性肌炎或皮肌炎3例、系统性红斑狼疮2例、混合性结缔组织病1例；平均病程（2.98.±1.18）年；病情程度：轻度7例，中度6例，重度2例。两组患者的性别、年龄、病程、治疗前病情程度、病种分类比较差异均无显着性（P>0.05），具有可比性。
　　
　　1.2诊断标准
　　
　　1.2.1肺间质病变的诊断标准 参照2011年美国胸科学会制定的特发性肺间质纤维化诊断和治疗指南[5].临床表现：进行性气急、干咳，肺部湿啰音；肺功能检查：可见低氧血症、弥散功能降低及肺容积降低；肺部影像学检查（X线或CT检查）：早期呈现毛玻璃状，典型改变为弥漫性线条状、网状阴影、结节状等，后期可见蜂窝肺。
　　
　　1.2.2结缔组织病的诊断标准 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性结缔组织病的诊断均符合美国风湿病协会的诊断分类标准[6];干燥综合征符合2002年干燥综合征国际诊断分类标准[6];多发性肌炎或皮肌炎符合1982年Maddin国际诊断分类标准[6].
　　
　　1.3纳入和排除标准
　　
　　1.3.1纳入标准 符合诊断标准；年龄18~75岁；签署知情同意书者。
　　
　　1.3.2排除标准 不符合诊断标准及入组标准者；智力缺陷或有精神疾病者；合并有严重心、肝、肾等原发疾病者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质者。
　　
　　1.4治疗方法 对对照组患者结合病情给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。对治疗组患者，在对照组治疗基础上给予汉防己甲素40mg,1日3次口服。两组疗程均为3个月。
　　
　　1.5观察指标
　　
　　1.5.1疗效性指标 两组患者药物治疗的有效率及无效率；动脉血氧分压（PaO2）测定；肺功能指标：
　　
　　用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、肺总量（total lung capacity,TLC）、肺一氧化碳弥散量（carbon monoxide diffusing capacity,DLCO）等。
　　
　　1.5.2安全性指标 血尿便常规、肝肾功能、心电图等。
　　
　　1.6疗效评定标准 参照中华医学会呼吸病学分会《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》[7].有效：症状减轻，活动能力增强；X线胸片或肺CT异常影像减少；肺功能各项指标（TLC、FVC、DLCO）以及PaO2长时间保持稳定。无效：症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽等；X线胸片或肺CT异常影像增多，特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象；肺功能恶化。
　　
　　1.7统计学处理 采用SPSS22.0统计学软件对数据进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有显着性。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1两组患者治疗后临床总体疗效比较 两组患者治疗3个月后，对照组的有效率为53.33%,治疗组有效率为87.50%,两组比较差异有显着性（P<0.05），见表1.
　　 　　
　　2.2两组患者治疗前后PaO2比较 两组患者治疗前PaO2比较差异无显着性（P>0.05），治疗后两组患者的PaO2与治疗前比较均有明显升高（P<0.01），治疗组患者PaO2的改善明显优于对照组（P<0.05），见表2.
　　 　　
　　2.3两组患者治疗前后肺功能比较 两组患者治疗后TLC、FVC、DLCO与治疗前比较均有明显升高（P<0.01），治疗组患者TLC、FVC、DLCO的改善均明显优于对照组（P<0.05），见表3.
　　 　　
　　2.4不良反应 在治疗观察过程中，两组患者均未发生明显的不良反应，治疗前后化验血、尿、便常规及肝肾功能、做心电图等也均未见明显异常变化。
　　
　　3 讨论
　　
　　ILD是肺间质、肺泡内炎症和（或）纤维化为主要病变的疾病，由于肺间质的炎症性改变，引起肺组织发生进行性损伤和纤维化，肺泡壁呈现慢性炎症和间质纤维化。临床以活动性呼吸困难为主要症状，胸部CT表现为磨玻璃影，肺功能提示有肺弥散功能显着下降，血气分析常提示低氧血症。ILD的病因较多，临床可见250余种，按病因可分为病因已知和病因未知两大类，在所有引起ILD的病因中CTD是最常见的病因之一[1].2002年美国胸科协会和欧洲呼吸病学会就ILD的分类达成共识，将ILD分为四类：原发病明确，如CTD、药物、环境或职业暴露；结节病；特发性间质性肺炎；其他罕见类型，如肺泡蛋白沉积症、朗格罕组织细胞增生症、嗜酸性粒细胞性肺炎等[8].近年来，CTD-ILD发病率逐渐上升，有文献报道CTD-ILD占所有ILD的19%~34%[9,10],可见，大约有1/3的ILD是由CTD引起的。结缔组织病是自身免疫性疾病，以多系统、多脏器损害为主要临床特点，因肺脏内结缔组织较多，故CTD常常累及肺脏。其发病机制可能是CTD患者的结缔组织产生并分泌各种炎性因子，广泛引发肺部上皮及内皮的细胞损伤而导致肺泡炎；肺泡炎在不断进展损伤和修复过程中，成纤维细胞被激活，成纤维细胞的过度活化、增殖和功能异常，产生了大量的胶原纤维和细胞外基质，从而导致了弥漫性肺纤维化[11].肺泡灌洗液检查显示CTD-ILD患者肺泡内存在免疫复合物、炎症细胞、细胞因子、炎细胞趋化因子及生长因子的过度浸润和表达，这也进一步证实了CTD-ILD的发病机制[12].不同的CTD中ILD的发生率也不同，引起ILD的最常见的CTD有系统性硬化症、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、干燥综合征等[13].CTD继发的ILD严重影响了CTD的预后且成为CTD急性期死亡的主要原因之一，因此引起人们的广泛关注。
　　
　　对CTD-ILD的治疗仍没有达成共识，目前主要围绕在抗炎和抗纤维化两方面。临床上较常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂以及抗纤维化药物。大多数临床医师对于CTD-ILD主要的治疗方案为激素联合免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等[13].虽然认为这些药物的尽早应用有助于改善病情，但却不能逆转纤维化过程；同时长期大量应用上述药物还会导致骨质疏松、糖尿病、骨髓抑制、肝肾功能损害、感染等多种不良反应；另外，像来氟米特、甲氨蝶呤等免疫抑制剂的长期应用也可能诱发或加重ILD[13].新型抗纤维化药物吡非尼酮是目前唯一治疗纤维化的药物，但其对于CTD-ILD的疗效和用药指征尚不明确；且因其价格昂贵，还未广泛应用于临床。迄今为止，目前临床对CTD-ILD尚无一种安全有效、令人满意的治疗方法。
　　
　　尘矽肺是与职业暴露有关的ILD,是我国较为常见的职业病，患者因长时间吸入大量生产性粉末，导致肺组织内潴留大量粉尘，粉尘对肺组织具有强烈的刺激作用，导致肺内的巨噬细胞免疫活性被激活，释放大量的免疫活性物质，随后释放巨噬细胞生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等多种细胞因子，从而引起肺组织弥漫性纤维化[14].
　　
　　中药汉防己味苦、性寒，入膀胱、脾、肾经，有利水消肿、祛风止痛的功效。而汉防己甲素是从中草药粉防己块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是防己的主要成分，其药理作用为抗炎、抗感染、镇痛等[4].近年来随着对汉防己甲素作用机制研究的不断深入，其非选择性降钙作用和钙调蛋白拮抗作用日益受到重视。研究显示汉防己甲素能抑制炎细胞吞噬活性，影响钙离子的跨膜转运及细胞内的分布，降低巨噬细胞、中性粒细胞的钙离子浓度，从而影响细胞内的信号传导，起到抗炎作用；同时汉防己甲素还能促进肺胶原纤维松散降解微管结构消失解聚，使前胶原转化受阻，显着地抑制成纤维细胞，阻止肺纤维化的进程，使患者肺组织细胞重新生长，从而进一步改善患者的肺功能[15-17].另外，汉防己甲素还可升高中性粒细胞内的过氧化物活性酶，起到清除自由基的作用；通过干扰细胞内信息跨膜传递、减少刺激淋巴细胞、合成细胞抗体等方式起到免疫抑制的作用[4];通过使管腔变窄的肺部小血管或已被封闭的小血管扩张，使大面积受破坏的血管床恢复血液循环，局部组织得到良好的血液灌注[18],起到改善肺功能的作用。基于上述机制，汉防己甲素已被广泛用于尘矽肺的治疗，大量临床研究显示其对于缓解尘矽肺的临床症状、改善肺功能具有较好的疗效[4,17-20].
　　
　　笔者认为汉防己甲素具有抗炎、抗纤维化及免疫抑制的作用，在治疗尘矽肺中有确切的临床疗效，其对于CTD-ILD的治疗也很有可能具有较好的治疗作用，故笔者开展了上述研究。本研究显示汉防己甲素治疗CTD-ILD能明显改善患者的PaO2以及FVC、TLC、DLCO这些肺功能指标，从而能明显改善CTD-ILD患者的肺功能，总有效率显着高于仅用激素及免疫抑制剂的对照组，且无明显的不良反应，具有重要的临床应用前景。推测其改善间质性肺疾病的作用机制可能与其抗纤维化、抗氧化、扩血管、增加肺灌注以及抗炎和免疫抑制的作用是密切相关的。
　　
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