美沙酮维持治疗海洛因依赖患者疼痛问题与睡眠的关系

　　摘要：目的：分析美沙酮维持治疗（MMT）海洛因依赖患者疼痛与睡眠数量和质量的关系。方法：603例MMT门诊海洛因依赖患者完成Zung氏抑郁自评量表和Zung氏焦虑自评量表，并接受疼痛（强度和功能损害）和睡眠（潜伏期、效率和质量）评估；用协方差分析检验疼痛是否与海洛因依赖患者睡眠数量和质量显着相关。结果：MMT海洛因依赖患者一般疼痛和临床显着疼痛检出率分别为64.3%和14.1%;控制协变量后，一般疼痛和临床显着疼痛患者睡眠潜伏期均显着长于无疼痛患者，临床显着疼痛患者睡眠效率均差于一般疼痛和无疼痛患者；临床显着疼痛患者睡眠质量显着差于一般疼痛患者，一般疼痛患者睡眠质量又显着差于无疼痛患者。结论：MMT海洛因依赖患者疼痛问题检出率高，疼痛导致的睡眠启动和/或维持困难可能是MMT海洛因依赖患者睡眠质量恶化的潜在机制。
　　
　　关键词：海洛因依赖；疼痛；睡眠；美沙酮维持治疗
　　
　　疼痛和睡眠问题在阿片成瘾者中的检出率分别高达37%和78.5%[1-2],均为戒断者复吸毒品的重要危险因素之一[3-4],因此疼痛和睡眠问题均值得成瘾医学临床关注。迄今国内已有多项研究探讨了海洛因依赖患者的睡眠问题[5],却少有研究专门分析过海洛因依赖患者的疼痛问题及其与睡眠问题的关系。国外研究发现疼痛可干扰普通人睡眠的连续性进而对睡眠产生不良影响[6],近期国内石红等[7]也报道慢性严重疼痛可导致强制隔离戒毒机构康复期海洛因依赖患者睡眠质量恶化，但因该研究睡眠质量评估工具（匹兹堡睡眠质量指数）包含了疼痛不适对睡眠影响的条目，其结果很可能高估了疼痛对海洛因依赖患者睡眠质量的影响。此外，睡眠数量和质量指标对于睡眠问题评估同样重要，睡眠数量特征分析更利于发现异常的睡眠成分[5],但鲜有研究探索过疼痛对睡眠数量指标的影响。本文分析了正在接受美沙酮维持治疗（methadone maintenance treatment,MMT）的海洛因依赖患者疼痛问题及其与患者睡眠数量和质量指标的关系。
　　
　　1对象与方法
　　
　　1.1研究对象
　　
　　研究为本课题组2009-2010年“武汉市MMT门诊患者心理健康促进综合研究”项目数据库的二次分析[8],该研究采用连续性取样纳入武汉市三所MMT门诊在治患者参加自评问卷和访谈评估。对象在入组MMT门诊治疗时均为海洛因使用者，经精神科医师诊断符合DSM-IV轴I障碍海洛因依赖诊断标准，年龄≥20岁，具备基本识字能力；研究排除了伴有严重躯体疾病、酒精依赖、脑器质性精神病和伴有精神病性症状的患者。该研究事先已经获得武汉市精神卫生中心伦理委员会批准同意，参与研究对象均签署了知情同意书。
　　
　　1.2研究工具
　　
　　（1）一般情况问卷，包括患者性别、年龄、受教育年限、婚姻状况、吸毒方式、吸毒时间、MMT时间和MMT剂量。（2）疼痛评估，目前文献中尚无标准化疼痛评估方法，疼痛问题的检出率与不同疼痛定义要求的强度和社会功能损害关系很大[9].本文数据库中共有两个问题涉及到疼痛的强度和功能损害：“总体上来说，目前您身体上的疼痛有多严重，比如说颈肩腰背等部位的疼痛？（1=无，2=轻度，3=中度，4=严重，5=非常严重）”和“您目前的疼痛妨碍到了您的日常生活了吗？（1=不妨碍，2=很少妨碍，3=有妨碍，4=比较妨碍，5=非常妨碍）”.受石红等[7]和Rosenblum等[10]从疼痛强度和社会功能损害角度来定义疼痛问题方法的启发，本文操作性定义了三个水平的疼痛：无疼痛（强度≤2）、一般疼痛（强度≥3但功能损害≤2）和临床显着疼痛[clinically significant pain（CSP），强度≥3且功能损害≥3].（3）睡眠评估，睡眠数量的评估指标包括最近一个月的入睡潜伏期（上床后多久能睡着）、床上时间（起床时间与上床时间之差）、睡眠时间（每个晚上实际睡着的时间）和睡眠效率（睡眠时间/床上时间*100%）。睡眠质量采用中文版世界卫生组织生存质量量表简表[11]第16题（最近一个月，您对自己睡眠情况满意吗？1=很不满意；2=不满意；3=一般；4=满意；5=非常满意）进行总体评估。（4）抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS）[12],为Zung氏于1965年编制的20条目自评问卷，每个条目按照1-4级评分，计分时将20个条目评分相加得总分，总分越高抑郁症状严重程度越重。（5）焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS）[12],为Zung氏于1971年编制的20条目自评问卷，每个条目按照1-4级评分，计分时将20个条目评分相加得总分，总分越高有焦虑症状严重程度越重。
　　
　　1.3统计方法
　　
　　先用单因素方差分析（连续变量）和卡方检验（分类变量）比较了无疼痛、一般疼痛和CSP三组患者社会人口学、吸毒特征、MMT特征、SDS和SAS评分、睡眠数量与质量的差异，以了解三个疼痛组患者特征和睡眠情况的差异；再以上述人口学、吸毒特征、MMT特征、SDS和SAS变量为协变量，用协方差分析控制上述潜在混杂因素对三个疼痛组患者睡眠数量与质量指标差异的影响，以评估疼痛对患者睡眠各指标影响是否显着。三个疼痛组间睡眠指标差异的事后两两比较用LSD法。统计软件用SPSS15.0,统计学显着性水平为双侧P≤0.05.
　　
　　2结果
　　
　　2.1海洛因依赖患者基本特征
　　
　　该项目共收集到603位MMT患者的有效问卷，其中男性412例，平均年龄（38.1±7.0）岁（范围21-59岁），平均受教育年限（10.6±9.5）年（范围0-17年），已婚、未婚、再婚、同居、分居、离婚和丧偶各295例、154例、10例、51例、83例、9例和1例，分别507例和96例MMT前吸毒方式以静脉注射和烫吸为主，平均吸毒时间（10.8±8.7）年，平均MMT时间（24.8±11.7）月，平均MMT剂量（73.1±57.6）mg·d-1.
　　
　　2.2海洛因依赖患者疼痛检出情况
　　
　　603例患者中共检出388例（64.3%）和85例（14.1%）患者伴有一般疼痛和CSP.
　　
　　2.3不同疼痛水平海洛因依赖患者特征差异（表1）
　　
　　不同疼痛水平患者年龄、性别、婚姻、受教育年限、MMT时间、SDS分和SAS分差异存在统计学意义；整体而言，CSP组患者年龄偏大、男性比例偏高、受教育年限与MMT时间偏短、以及SDS和SAS评分偏高，而一般疼痛组患者已婚比例均较其他两组偏低。
　　 　　
　　2.4不同疼痛水平海洛因依赖患者睡眠数量和质量指标比较的协方差分析（表2）
　　
　　单因素方差分析表明不同疼痛水平患者入睡时间、睡眠时间、睡眠效率和睡眠质量总评差异具有统计学意义，而床上时间组间差异无统计学意义。控制协变量后，三组患者入睡潜伏期、床上时间、睡眠效率和睡眠质量总评差异显着；两两比较结果显示，CSP和一般疼痛组患者入睡潜伏期和床上时间均显着长于无疼痛组患者，而三组患者睡眠时间差异无统计学意义，CSP组患者睡眠效率均显着低于一般疼痛和无疼痛组患者；三个疼痛水平组的患者睡眠质量总评分均两两差异显着，呈无疼痛组最高，一般疼痛组居中和CSP组最低关系。
　　 　　
　　3讨论
　　
　　文献报道[13-14]我国普通人群中轻度以上疼痛发生率约为53%-54%,但在本研究样本中伴有中度以上疼痛海洛因依赖患者比例即高达78.4%（包括一般疼痛和CSP,其中CSP为14.1%）。石红等[7]和Rosenblum等[10]报道强戒所海洛因依赖患者和一般阿片成瘾者慢性严重疼痛检出率分别为40.3%和37%.尽管研究样本和疼痛评估标准不同，但本文如此之高的检出率数据已足以表明疼痛问题为海洛因依赖患者常见健康问题之一。
　　
　　本研究多因素分析揭示了海洛因依赖患者疼痛问题与睡眠质量总评分之间的独立显着关联（如疼痛水平越高，睡眠质量越差），与石红等[7]报道慢性严重疼痛是吸毒者睡眠质量变差的独立危险因素的研究发现类似；同时我们研究也发现了疼痛问题与睡眠数量指标之间的显着关联，如疼痛者入睡时间和床上时间较无疼痛者显着偏长；因不同疼痛水平患者睡眠时间差异并不显着，而疼痛者床上时间显着偏长，所以分析最终发现疼痛者睡眠效率显着差于无疼痛者，且疼痛水平越高睡眠效率越差。因睡眠潜伏期和睡眠效率与睡眠启动和/或维持关系密切[15-16],所以可以推测疼痛对睡眠启动和/或维持的不良影响是疼痛导致MMT海洛因依赖患者睡眠潜伏期延长和效率变差并进而睡眠质量最终恶化的潜在机制之一。
　　
　　海洛因依赖患者疼痛高发且强度较高首先可能与长期滥用海洛因所导致的神经系统病变有关，因神经病变与疼痛耐受性下降和敏感性增加存在直接关系[17-18].其次，基础研究发现内源性阿片肽与神经细胞阿片肽受体的结合是人体重要的镇痛机制之一[19],海洛因依赖患者因长期摄入外源性阿片肽而引起内源性阿片肽水平低下和受体耐受性异常[20-21],导致正常镇痛机制不能有效发挥作用。第三，因组织细胞炎症发生时释放的钾离子、缓激肽、肠激肽、组胺、细胞炎性因子等生物活性物质亦会引起疼痛或痛觉过敏[22],而海洛因依赖患者本身多因静脉吸毒而处于高感染负荷状态，石红等[7]因此认为患者的高炎症状态也是其高疼痛检出率的重要原因之一。最后，因本文分析显示不同疼痛水平患者的抑郁和焦虑情绪评分也均存在显着差异，而抑郁和焦虑均为海洛因依赖患者高发的精神卫生问题[8]且又均可导致睡眠障碍[23],所以抑郁和焦虑也可能是海洛因依赖患者疼痛导致睡眠数量和质量异常的中介机制之一；但本文的协方差分析控制SDS和SAS评分后，疼痛水平与睡眠数量和质量指标之间的关联依然显着，因此，疼痛亦有可能通过其他中介机制影响了睡眠。
　　
　　作为横断面研究设计，本文发现的疼痛与睡眠数量和质量指标的显着关联需要进一步纵向研究确证；其次，本研究睡眠数量指标的测量均是基于患者主观报告，未能使用客观检查手段（如多导睡眠监测）评估睡眠数量也是本文的另一主要不足，因有研究[24]发现海洛因依赖患者的主客观睡眠评估指标存在差异，睡眠障碍者一般倾向于高估自己的睡眠问题。尽管存在不足，本文分析结果揭示了MMT机构海洛因依赖患者较高的疼痛检出率，且疼痛导致睡眠启动和/或维持困难可能是患者睡眠质量下降的重要机制，提示MMT机构患者的治疗和康复需要重视患者疼痛评估和治疗，以改善患者睡眠数量和质量，最终促进患者全面康复。
　　
　　4参考文献
　　
　　[1]Rosenblum A,Joseph H,Fong C,et al. Prevalence and characteristics of chronic pain among chemically dependent patients inmethadone maintenance and residential treatment facilities.[J]. JAMA,2003,289（18） :2370 - 2378
　　[2]徐艳敏，钟宝亮，刘铁榜。海洛因依赖患者睡眠问题检出率的Meta分析[J].中国药物依赖性杂志，2014,23（5） :369 -374
　　[3]庄海燕，荀建平，李秀婷，等。伴躯体疾病的美沙酮维持治疗者再次使用海洛因情况分析[J].中国药物依赖性杂志，2008,17（5） :377 - 379
　　[4]黄锦萍，李飞。 190例药物滥用者复吸原因的调查分析[J].中国药物依赖性杂志，1999,8（1） :44 - 45
　　[5]徐艳敏，钟宝亮，朱军红，等。美沙酮维持治疗海洛因依赖患者的睡眠特征[J].中国药物依赖性杂志，2014,23（6） :458 - 463
　　[6]Smith MT,Haythornthwaite JA. How do sleep disturbance and chronic pain inter - relate?Insights from the longitudinal andcognitive - behavioral clinical trials literature[J]. Sleep Med Rev,2004,8（2） :119 - 132
　　[7]石红，宗玲，景举珍，等。海洛因依赖患者慢性严重疼痛对睡眠质量的影响[J].精神医学杂志，2015,（5） :361 - 363
　　[8]钟宝亮，李鸿杰，朱军红，等。美沙酮维持治疗门诊患者抑郁、焦虑和失眠的检出率、共病及相关因素分析[J].中国药物依赖性杂志，2010,19（5） :371 - 375
　　[9]Johannes CB,Le TK,Zhou X,et al. The prevalence of chronic pain in United States adults:results of an Internet - basedsurvey[J]. J Pain,2010,11（11） :1230 - 1239
　　[10]Rosenblum A,Joseph H,Fong C,et al. Prevalence and characteristics of chronic pain among chemically dependent patients inmethadone maintenance and residential treatment facilities.[J]. JAMA,2003,289（18） :2370 - 2378
　　[11]朱军红，王瑛，钟宝亮。世界卫生组织生存质量量表简表中文版在美沙酮维持治疗门诊患者中应用的信效度验证[J].中国药物依赖性杂志，2011,20（1） :58 - 61
　　[12]张作记。行为医学量表手册[M].中华医学电子音像出版社，2005:213 - 214,223 - 224
　　[13]郑天源，侯进才，卢锦玲，等。北京市朝阳区慢性疼痛疾病流行病学调查报告[J].中国疼痛医学杂志，2010,16（6） :339 - 341
　　[14]王立勋，朱亮先，郭瑞，等。小榄地区慢性疼痛流行病学调查[J].世界中西医结合杂志，2014,9（10） :1062 - 1064
　　[15]Casement MD,Harrington KM,Miller MW,et al. Associations between Pittsburgh Sleep Quality Index factors and healthoutcomes in women with posttraumatic stress disorder[J]. Sleep Med,2012,13（6） :752 - 758
　　[16]Mellman TA. Sleep and anxiety disorders[J]. Psychiat Clin N Am,2006,29（4） :1047 - 1058
　　[17]Compton P,Canamar CP,Hillhouse M,et al. Hyperalgesia in heroin dependent patients and the effects of opioid substitutiontherapy[J]. J Pain,2012,13（4） :401 - 409
　　[18]Hay J,White JF,Somogyi A,et al. Hyperalgesia in opioid - managed chronic pain and opioid - dependent patients[J]. J Pain,2009,10（3） :316 - 322
　　[19]Lesniak A,Lipkowski AW. Opioid peptides in peripheral pain control[J]. Acta Neurobiol Exp,2011,71（1） :129 - 138
　　[20]Nestler EJ. Historical review:molecular and cellular mechanisms of opiate and cocaine addiction[J]. Trends Pharmacol Sci,2004,25（4） :210 - 218
　　[21]刘艳，钟宝亮，朱军红。美沙酮维持治疗海洛因依赖患者的疼痛与生命质量的关系[J].中国疼痛医学杂志，2017,23（1）。 doi:10. 3969 / j. issn. 1006 - 9852. 2017. 01. 000
　　[22]Zhang JM,An J. Cytokines,inflammation and pain[J]. Int Anesthesiol Clin,2007,45（2） :27 - 37
　　[23]Alvaro PK,Roberts RM,Harris JK. A systematic review assessing bidirectionality between sleep disturbances,anxiety,anddepression[J]. Sleep,2013,36（7） :1059 - 1068
　　[24]Kurth ME,Sharkey KM,Millman RP,et al. Insomnia among methadone - maintained individuals:the feasibility of collectinghome polysomnographic recordings[J]. J Addict Dis,2009,28（3） :219 - 225