瞬时弹性成像技术在肝癌预测、诊断中的应用

　　关键词癌；肝细胞；诊断；瞬时弹性成像技术。

　　

　　2015年全国肿瘤中心公布了中国癌症统计数据：2012年我国登记报告肝癌患者36.6万例，死亡32.1万例，是各种癌症发病和死亡的第三位和第二位。中国是乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染的高发区，慢性乙型肝炎患者经有效抗病毒治疗能减少但不能完全消除原发性肝细胞肝癌（Hepato-cellular carcinoma,HCC）的发生。Poynard等[1]对1434例慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis,CHB）患者随访10年，认为：CHB患者虽然获得病毒学应答，整体肝硬化发生率仍会增加，5.8%的患者仍患HCC.早期预测和诊断HCC,对患者预后至关重要，是国内外学者十分关心的课题。现就瞬时弹性成像技术在肝癌预测、诊断中的应用进展介绍如下。

　　

　　1肝脏瞬时弹性成像技术的工作原理

　　

　　肝脏瞬时弹性成像技术（Transient elastography,TE）的工作原理是通过超声波测量剪切波在肝组织中的传播速度来推算其硬度。剪切波是低频声波（50Hz），在组织中的传播速度为1~10m/s,不同硬度组织中的传播速度不同，硬度越高，传播速度越快，传播速度可衡量组织的硬度。超声波为高频声波（2.5MHz），在组织中的传播速度为1500m/s以上，超声波可以用以捕捉剪切波的传播过程，计算剪切波的传播速度，剪波速度可转化计算成肝脏硬度，单位是千帕斯卡（kPa），从而判断肝纤维化程度，具有无创、无痛、快速、安全、易学、操作简便、重复性好、客观定量的特点。正确解读TE结果需要考虑以下因素：四分位距（IQR）/中位数（<30%），血清转氨酶水平（<5倍ULN），BMR（>30kg/m2,或皮肤到肝包膜距离>25mm时，使用XL探头），无肝外胆汁淤积，无右心衰或其他原因引起肝脏淤血，无持续过量的酒精摄入[2].

　　

　　TE在中国常用设备有法国研发的FibroScan（FS）和清华大学研发的FibroTouch（FT）。经国内多家三甲医院验证：FS与FT诊断性能相似，FT比FS成功率高、操作时间短，且不需要更换探头[3-6].2013年来TE迅速得到了全球主要医学临床指南的认可。我国于2013年公布了“肝脏瞬时弹性成像技术专家共识”,2014年澳大利亚肝病学会专家达成共识：“瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用建议”（以下简称ALA共识），2015年欧洲肝病学会与拉丁美洲肝病学会（EASL-ALEH）发布了“无创伤检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”（以下简称EASL-ALEH指南）[2,7-8].TE检测肝脏硬度开始主要用于评估肝纤维化、肝硬化，目前已用于慢性乙型、丙型肝炎病情评估、是否需要治疗及评价疗效、预测患者预后、对肝硬化及相关并发症的预测、在脂肪性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病中的应用和在肝癌（HCC）预测中的应用[9].

　　

　　2TE在肝癌预测、诊断中的应用

　　

　　TE可独立预测慢性肝病患者的结局，以便开展最佳的预防性管理策略[10].EASL-ALEH指南[2]指出：对于基线肝脏硬度检测（liver stiffness measure,LSM）较高或有共存疾病的患者，每1~2年复查TE可能有助于识别和治疗更具有侵袭性的疾病状态。ALA共识[7]指出：实际上，LSM在评估死亡、肝功能失代偿、门静脉高压并发症及HCC等方面的价值可能优于其在鉴别早期肝纤维化方面的价值。使用TE检测肝硬度（LSM）可以评估发展HCC的风险。Seo等[11]观察了381例CHB患者，均经肝活体组织检查，并定期检测TE、超声和甲胎蛋白，LSM值分为3组：<8.8kPa、8.8kPa~13kPa和>13kPa.平均随访期为48.1个月，34例（8.9%）患者发生HCC,HCC的累积发生率与LSM值升高显着相关，风险比1.041,P<0.001,认为LSM值是预测CHB患者发生HCC独立指标。徐斌等[12]探讨甲胎蛋白阴性（AFP≤20ng/mL）的慢性乙型病毒性肝炎患者中LSM值与HCC发生风险的关系。81例患HCC的CHB患者作为观察组，253例CHB患者为对照组。LSM中位数值观察组患者为12.0kPa,对照组患者为8.4kPa,两组差异有统计学意义；二分类Logistic回归分析表明年龄、性别、LSM值分别为HCC发生的独立性预测因素（OR=1.053、2.432、6.803）；LSM值<10kPa、10.1~15kPa、15.1~25kPa、>25kPa时，HCC发生的特异性似然比（SSLR）值分别为0.67、1.02、1.44、3.98,认为LSM值可在AFP阴性的CHB患者中提示HCC发生的风险。Kim等[13]对2876例CHB无临床肝硬化患者作TE检测，平均随访时间48.9个月，结果显示：TE可以识别CHB亚临床肝硬化患者患HCC的风险。Feier等[14]对丙型肝炎肝硬化患者进行配对研究，患者均检测LSM、内窥镜、肝脏成像和肝功能检查。LSM平均值：发生肝癌患者为42kPa,丙型肝炎肝硬化无肝癌组为27kPa,高LSM值与肝细胞癌的发生相关。对影响因素进行多元线性回归分析，诊断HCC的AUC为0.86,LSM的贡献明显大于AFP,该研究显示肝脏肿瘤大小与LSM的相关性良好（r=0.77），与AFP相关性一般（r=0.42）。

　　

　　Masuzaki等[15]研究显示：LSM值为10.1~15.0kPa,HCC发生的危险比为16.7;LSM值为15.1~20.0kPa,危险比为20.9;LSM值为20.1~24.9kPa,危险比为25.6;LSM值>25.0kPa,危险比为45.5.Jung等[16]报道当LSM值>8.0kPa,其肝癌发生风险显着增加；LSM值在8.1~13.0kPa,HCC发生的危险比为3.07;LSM值13.1~18.0kPa,危险比为4.68;LSM值18.1~23.0kPa,危险比为5.55;LSM值>23.0kPa,危险比为6.60,认为肝脏硬度与肝癌有关。日本报告，与LSM<10kPa相比，LSM处于10~15、15~20、20~25和>25kPa时肝癌的发生风险分别增加17、21、26和45倍[7].Wang等[17]对198例慢性丙型肝炎患者每隔3~12个月进行1次FS测量和肝活组织检查，以肝活组织检查作为诊断肝癌的金标准。发现初次检查时LSM>24kPa、12~24kPa和<12kPa的慢性丙型肝炎患者在5年内发展为HCC的比例分别为45.1%、9.5%和0.9%.多因素分析结果表明LSM>24kPa和12~24kPa的患者发展为HCC的风险较高，风险比（HR）分别为24.6和11.7.该研究表明，初始LSM值与慢性肝炎患者发展为HCC的风险紧密相关，FS对于早期诊断HCC有积极的意义，TE的LSM值可在AFP阴性的CHB患者中提示HCC发生的风险。

　　

　　3TE预测模型在肝癌预测、诊断中的应用

　　

　　Shin等[18]建立了相关的预测模型LSPS=LS-M×脾脏直径/血小板计数。227例CHB患者，均作肝活检和LSM检查测量，在随访期间（中位数为61个月），有18例发生HCC.结果显示：LSPS预测模型首次被证实可以预测门静脉高压相关的肝硬化并发症，同样可预测HCC的发生风险。

　　

　　2015年4月EASL年会上Lens报告用连续检测TE和纤维化血清模型（APRI、FIB-4、Forns），来评估慢性丙型肝炎患者的预后。研究纳入696例患者，基线TE（BL-TE）平均为6.5kPa,中位数随访时间为6.4年。计算平均每年增长的肝脏弹性数值DeltaTE（DTE），DTE=随访时TE-BLTE/年。研究结果显示：3年后547例（78%）作TE,患者平均DTE为0.06kPa/年；发生肝硬化患者DTE为0.89kPa/年；无肝硬化患者DTE为0.02kPa/年。5年后，528例（76%）患者作新的评估，中位DTE为0.07kPa/年；发生肝硬化患者为0.37kPa/年；未发生肝硬化患者为0.05kPa/年。Cox回归分析显示：BL-TE≥7kPa和高DTE与肝硬化、肝细胞癌发生有关。Chon等[19]用年龄-脾脏-血小板比值指数（ASPI）和LSM-脾脏-血小板指数（LSPI），预测肝癌和肝功能失代偿。在1126例CHB患者中，随访30.7个月后，出现肝癌63例、肝功能失代偿者68例。LSM和LSPI检测预测肝癌和肝功能失代偿发展的准确率远远高于ASPI.多变量分析：LSM是肝癌和肝功能失代偿进展的独立预测因子。Lee等[20]研究显示：LSM值有助于预测获得完全病毒学应答（CVR）的乙型肝炎患者将来发生肝脏相关事件（LRE）的风险。190例CHB患者随访期间，25例（13.1%）发生LRE.LSM值与<8kPa相比，8~13kPa和>13kPa者发生LRE风险显着增加。将LSM值代替HBVDNA水平并入REACH-B评分模型，可提高慢性的预测价值。TE值结合年龄、Alb、血清HBV定量等指标建立的LSM-HCC评分，预测CHB患者3年、5年HCC发生的AUC可分别达到0.89及0.83.LSM-HCC评分：0~10分：发生HCC的风险较低；11~30分：有较高风险发生HCC.HCC患者的LSM值动态变化与HCC风险水平相一致：逐渐降低的LSM值意味着HCC风险降低，而持续的较高水平LSM值显示更高HCC风险[21-22].

　　

　　目前对于TE诊断HCC的理想诊断界值仍没有达成统一，诊断HCC的范围为12~53.7kPa[10,23-24].当诊断界值为12kPa,其诊断HCC的灵敏度和特异度分别为69.8%、69.6%;当诊断界值为24kPa,灵敏度有所下降，但特异度超过90%;诊断界值为38.5kPa时，灵敏度为73.8%,特异度为96.2%,AUC达到0.86[23].Kuo等[24]报道LSM、甲胎蛋白、血小板、总胆红素和APRI评分系统诊断肝癌的AUC分别为0.736、0.733、0.594、0.579、0.532,TE诊断HCC的准确性明显高于血小板、总胆红素和APRI.但由于TE诊断HCC受BMI、炎症等因素的影响，因此用TE诊断HCC时应与临床、血清学及影像学相结合，综合评估患者病情。

　　

　　4TE检测在评估肝癌预后中的应用

　　

　　Wong等[25]报道，当LSM值≥12.0kPa时预测HCC手术后并发症的灵敏度和特异度分别为85.7%和72%.Jung等[26]报道，LSM值≥13.4kPa的HCC患者手术后复发危险比高至1.925.Cescon等[27]对92例肝癌患者进行观察，检测成功的90例中有28.9%发生术后肝衰竭（PLF），分析发生与未发生PLF组间差异可得出：LSM值≥15.7kPa是发生PLF的风险因素（AUROC:0.865,95%CI:0.776~0.928,灵敏度96.1%,特异度68.7%,阳性预测值55.6%,阴性预测值97.8%,阳性似然比3.08,阴性似然比0.056），LSM值<14.8kPa的患者无一例发生PLF.

　　

　　Lee等[28]利用TE预测新创肝癌射频消融术（RFA）术后复发，分析了111例接受RFA肝癌患者，LSM的平均值是21.2kPa.在随访期间（平均22.4个月），47例（42.3%）患者肝癌复发和18例（16.2%）死亡。患者LSM值>13.0kPaRFA后复发风险大大提高，风险比为3.115（95%CI:1.238~7.842,P<0.05）。此外，LSM值独立预测RFA后病死率，风险比为9.834（95%CI:1.148~84.211,P<0.05）。表明LSM值是一个有用的预测RFA后复发和总生存期。

　　

　　Jung等[29]建立HCC患者手术切除后复发的预测模型。有139名患者作最后分析，平均随访24.5个月，44例复发。肝癌复发预测模型使用LSM值，炎症活动度Ⅱ~Ⅲ级，存在多个肿瘤，和吲哚菁绿保留率在15minAUROC为0.724（95%CI:0.632~0.816）。

　　

　　相关系数为0.873（P<0.001）。认为LSM值预测模型可以估计HCC患者手术切除后复发的风险。丁元等[30]研究成人肝移植术后应用TE评估受肝者早期预后的价值。43例肝移植受者术后第1d第7d检测LSM,每个时点将受者各分为LSM>16kPa组（高LSM组）和LSM<16kPa组（低LSM组），比较两组受者问住重症监护室（ICU）时间、住院时间及严重并发症发生率。结果术后第1d和第7d高LSM组受者严重并发症发生率均高于低LSM（78.57%和27.59%,P=0.002;70.00%和36.36%,P=0.061）。认为检测肝脏LSM与肝移植受者术后肝肾功能有一定关联，对肝移植后早期预后可能有预测价值。

　　

　　Gherlan教授[31]2015年指出：许多研究表明，使用TE可以预测肝硬化并发症的存在：门静脉高压食管静脉曲张的存在（甚至出血的风险）和肝细胞癌。这些都是临床医生的真正任务，预测患者的结果并帮助治疗决策。TE在肝脏疾病的检测不仅仅是一个工具，它是你手中的水晶球，一个熟练的临床医生可以揭示患者的未来，并可以帮助改善这一未来。

　　

　　参 考 文 献

　　

　　1. Poynard T, Vergniol J, Ngo Y, et al. Staging chronichepatitis B into seven categories, defining inactive carriersand assessing treatment impact using a fibrosis biomarker（Fibro TestR） and elastography （Fibro ScanR）[J]. J Hepatol-ogy, 2014, 61（5）： 994-1003.

　　2. European Association for Study of Liver,AsociacionLatinoamericana para el Estudio del Higado.EASL -ALEHclinical practice guidelines: non-invasive tests for evaluat-ion of liver disease severity and prognosis [ J ] . J Hepatol ,2015, 63（1）： 237-264.

　　3. 袁利超，邵金华，郝美娜，等。 肝脏硬度测定仪 Fibro Touch与 Fibro Scan 和肝脏病理分期的相关性[J].中华肝脏病杂志， 2014,22（6）： 425-429.

　　4. 夏长虹 ,王文欢 , 王伟芳 , 等 .Fibrotouch 与 Fibroscan 检测肝脏硬度的临床效能比较[J].北京医学，2014,36（3）：202-205.

　　5. 欧晓娟，王晓明， 吴晓宁，等。 Fibro Touch 与 Fibro San 在慢性乙型肝炎患者肝纤维化评估中的比较研究[J].中华肝脏病杂志，2015,23（2）：103-106.

　　6. 曾静 ,孙婉璐 ,陈光榆 ,等。 Fibro Touch 与 Fibro Scan 肝脏硬度和脂肪定量检测效能的比较[J].中华肝脏病杂志，待发表。

　　7. 肝脏硬度评估小组。瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[J].中华肝脏病杂志，2013,21（6）：420-424.

　　8. Kemp W, Levy M, Weltman M,et al. Australian liverassociation （ALA） expert consensus recommendations forthe use of transient elastography in chronic viral hepatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30（3）： 453-462.

　　9. 袁平戈。瞬时弹性成像技术在肝病中的应用进展[J].实用肝脏病杂志，2016,19（1）：4-7.

　　10. Singh S, Fujii LL, Murad MH, et al. Liver stiffness isassociated with risk of decompensation, liver cancer, anddeath in patients with chronic liver diseases: a systematicreview and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2013, 11（12）： 1573-1584.

　　11. Seo YS, Kim MN, Kim SU, et al. Risk assessment ofhepatocellular carcinoma using transient elastography vs.liver biopsy in chronic hepatitis B patients receivingantiviral therapy [J]. Medicine （Baltimore）。 2016, 95（12）：2985.

　　12. 徐斌 ,李锐 ,郭燕丽，等。瞬时弹性测定评估甲胎蛋白阴性的慢性乙型病毒性肝炎患者发生原发性肝细胞癌风险的价值[J/CD]. 中华医学超声杂志 （ 电子版 ），2015, 12（4）： 301-305.

　　13. Kim MN, Kim SU, Kim BK, et al. Increased risk ofhepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patientswith transient elastography -defined subclinical cirrhosis [J].Hepatology, 2015, 61（6）：1851-1859.

　　14. Feier D, Lupsor Platon M, Stefanescu H, et al. Transientelastography for the detection of hepatocellular carcinomain viral C liver cirrhosis. Is there something else thanincreased liver stiffness[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2013,22（3）： 283-289.

　　15. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Prospective riskassessment for hepatocellular carcinoma development inpatients with chronic hepatitis C by transient elastography[J]. Hepatology, 2009, 49（6）： 1954-1961.

　　16. Jung KS, Kim SU, Ahn SH, et al. Risk assessment ofhepatitis B virus -related hepatocellular carcinoma devel -opment using liver stiffness measurement （Fibro Scan） [J].Hepatology, 2011, 53（3）： 885-894.

　　17. Wang HM, Hung CH, Lu SN, et al. Liver stiffnessmeasurement as an alternative to fibrotic stage in riskassessment of hepatocellular carcinoma incidence forchronic hepatitis C patients[J]. Liver Int, 2013, 33（5）： 756-761.

　　18. Shin SH, Kim SU, Park JY, et al. Liver stiffness -basedmodel for prediction of hepatocellular carcinoma inchronic hepatitis B virus infection: comparison withhistological fibrosis[J]. Liver Int, 2015, 35（3）： 1054-1062.

　　19. Chon YE, Jung ES, Park JY, et al. The accuracy ofnoninvasive methods in predicting the development ofhepatocellular carcinoma and hepatic decompensation inpatients with chronic hepatitis B [J]. J Clin Gastroenterol,2012, 46（6）： 518-525.

　　20. Lee HW, Yoo EJ, Kim BK, et al. Prediction of develo -pment of liver -related events by transient elastography inhepatitis B patients with complete virological response onantiviral therapy[J]. Am Gastroenterol, 2014, 109（8）： 1241-1249.

　　21. Wong GL, Chan HL, Wong CK, et al. Liver stiffness -based optimization of hepatocellular carcinoma risk scorein patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2014, 60（2）： 339-345.

　　22. Wang HM, Hung CH, Lu SN, et al. Liver stiffnessmeasurement as an alternative to fibrotic stage in riskassessment of hepatocellular carcinoma incidence forchronic hepatitis C patients [J]. Liver Int, 2013, 33 （5）：756-761.

　　23. Park MS, Han KH, Kim SU, et al. Non -invasiveprediction of development of hepatocellular carcinomausing transient elastography in patients with chronic liverdisease [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8（5）：501-511.

　　24. Kuo YH, Lu SN, Hung CH, et al. Liver stiffnessmeasurement in the risk assessment of hepatocellularcarcinoma for patients with chronic hepatitis [J]. HepatolInt, 2010, 4（4）： 700-706.

　　25. Wong JS, Wong GL, Chan AW, et al. Liver stiffnessmeasurement by transient elastography as a predictor onposthepatectomy outcomes [J]. Ann Surg, 2013, 257 （5）：922-928.

　　26. Jung KS, Kim SU, Choi GH, et al. Prediction ofrecurrence after curative resection of hepatocellularcarcinoma using liver stiffness measurement （Fibro Scan）[J].Ann Surg Oncol, 2012, 19（13）： 4278-4286.

　　27. Cescon M, Colecchia A, Cucchetti A, et al. Value oftransient elastography measured with Fibro Scan inpredicting the outcome of hepatic resection for hepato -cellular carcinoma[J]. Ann Surg, 2012, 256（5）： 706-712.

　　28. Lee SH, Kim SU, Jang JW, et al. Use of transientelastography to predict de novo recurrence after radio -frequency ablation for hepatocellular carcinoma [J]. OncoTargets Ther, 2015,（8）： 347-356.

　　29. Jung KS, Kim JH, Kim SU, et al. Liver stiffness value -based risk estimation of late recurrence after curativeresection of hepatocellular carcinoma: development andvalidation of a predictive model[J]. PLo S One, 2014,9（6）：99167.

　　30. 丁元 ,刘建化 ,严盛 ,等 .应用瞬时弹性成像技术预测肝移植早期预后[J]. 中国器官移植杂志，2014,35（6）：346-349.

　　31. Gherlan GS. Liver ultrasound elastography: More thanstaging the disease [J]. World J Hepatol, 2015, 28,7 （12）：1595-1600.