生物芯片应用非晶合金模具制作

摘 要

　　微流控芯片是生物芯片中最受关注的一类，在生物医学中有着广泛的应用。在微流控芯片的制备技术中，高分子聚合物是最合适的基片材料，其制备过程一般采用热压印、模塑及注塑成形方法将阳模的微结构复制到聚合物基片上。目前所采用的阳模如电铸镍模、硅模、SU-8 模及阳极氧化铝模等存在生产耗时长、材质易碎、使用寿命低等诸多问题。而非晶合金的优异力学性能，化学性能及过冷液态区的超塑性，使其不仅具有高强度、高硬度、良好的耐腐蚀、耐磨性，且具有优异的成形性能。将其作为高分子聚合物成形阳模，将能解决现有模具存在的诸多问题。

　　本研究瞄准生物芯片应用市场，首先设计出具有微流槽结构的微型模尺寸图，然后加工掩膜版，并利用在硅表面干法蚀刻出阴母模。采用铜模吸铸法制得Zr35Ti30Be26.75Cu8.25块体非晶合金，并进行热力学及结构表征。采用热压成形的方法在 370℃、1×10-3s-1条件下热压成形 Zr35Ti30Be26.75Cu8.25非晶合金，获得结构完整的非晶合金微流槽模具。采用 SEM 对非晶合金与硅模的界面进行微观分析，发现没有任何明显间隙存在。采用 DEFORD-3D 软件对热压成形过程进行模拟。并采利用Hagen-Poiseuille 理论进行计算。获得与实验结果一致的理论结果：在此热压成形条件下，较低的成形应力就可以实现非晶合金微流槽模具的精密复制。

　　考虑到温度和应变速率是影响非晶合金热压成形时材料的流动特性的主要因素。本文接下来研究了 Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25块体非晶合金在不同温度和应变速率下单轴压缩变形行为，结果发现，在一定温度下，随着应变速率的增加，Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25非晶合金的流动特性出现了由牛顿流变非牛顿流变的转变。在相同的温度和应变速率下，本研究对 Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25非晶合金进行热压成形，采用SEM 对成形后微流槽模具的完整性和成形高度进行分析，获得非晶合金的流动特性与成形能力之间的关系。并采用 DEFORD-3D 软件对不同流动特性下的热压成形进行模拟，得到与实验一致的结果：非晶合金在牛顿流变状态下具有较好的微成形能力，但非牛顿流变不利于成形。

　　考虑到模具尺寸增大将可能对热压成形工艺及成形件质量造成影响。本文最后对大尺寸微阵列模具分别在常规热压、热压成形时保压和增加夹具对材料流动进行约束三种条件下的成形能力进行了研究。结果发现：增加边框约束并进行保压时，可以成形出结构完整的微阵列模具。

　　关键词：非晶合金；过冷液态区；超塑性；微成形；精密复制；

Abstract

　　Microfluidic chip is one of the most studied in biochips, which has aroused increasing interest in biological and medical sciences. In the progress of this technology, polymers have been proven to be the most suitable substrate materials for microfluidic devices. Such polymer devices are often fabricated by replicating a master mould through hot embossing, casting or injection moulding methods. Currently, various materials such as electroformed nickel, silicon, SU-8 and anodic aluminum oxide (AAO) have been used for the thermo-mechanical replication of polymers. However, there were some problems.

　　For example, the production process is time consuming, brittle, low life. Bulk metallic glass has superior properties, such as high strength and hardness, high Young’s modulus, high corrosion and wears resistance. If the bulk amorphous alloys as a master mold, it will be one of the most important ways to solve these problems.

　　In this work, we design a microchannel pattern for the application of biochip, which has been obtained by dry etching. The Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass, which has been prepared by copper mold casting, has been hot-embossed on the silicon master mould under a appropriate condition (temperature:370℃、strain rate:1×10 -3 s -1 ). The cross section of the hot-embossed topography was observed by scanning electron microscopy (SEM), and the results revealed that there is no discernible gap at the interface between the silicon and the metallic glass. The simulations were performed using commercial software DEFORM 3D to reveal the micro-scale hot-embossing process. The theoretically forming pressure and the maximum filling length were calculated according to the Hagen-Poiseuille law. Both experimental and theoretical results demonstrated that the microchannel features can be accurately replicated under the hot-embossed conditions with a low flow stress.

　　As we know that both temperature and strain rate significantly affect the flow characteristics of the material in the hot-embossing process. So, the uniaxial compression deformation behaviors of Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass under different temperature and strain rates have been studied. The result show that there exists flow characteristics change from Newtonian flow to Non- Newtonian flow at a certaintemperature with the strain rate increase. The Zr 35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass microchannel mould has been fabricated through hot embossing under the corresponding temperature and strain rates. The simulations were performed using commercial software DEFORM 3D to reveal the micro-scale hot-embossing process at different rheological state. Both experimental and simulation results demonstrated that BMGs have better micro-formability in Newtonian flow.Finally, the effect of holding pressure and constraints to the formability in the large-size micro-array hot-embossing has been studied in this thesis. It has been found that the large-size micro-array can be fabricated when compelled after increasing holding pressure and constraints.

　　Key words: Metallic glass; Supercooled liquid region; Superplastic; Microforming;Precision replication

　　生物芯片[1]

　　是指通过微加工和微电子技术在固相基质表面构建微型生物化学分析系统，用来实现对蛋白质、核酸、细胞和其他生物分子等进行准确、快速、高通量检测。随着微机电加工技术的发展，生物芯片的应用得以迅速发展，尤其在生物医学领域的应用。生物芯片一般分为：基因芯片、蛋白质芯片、芯片实验室。其中基因芯片和蛋白质芯片是发展较成熟的且较早应用的，芯片实验室的出现较晚，但其将是生物芯片发展的最终目标，尤其是芯片实验室中微流控芯片的发展。

　　基因芯片是通过将待测样品与芯片中已知碱基DNA片段进行互补杂交，从而来确定基因表达的量和性质。已经在基因表达、基因突变检测、DNA测序、病毒检测、指纹图谱等方面进行应用。如Guo[2]

　　等利用结合在玻片上的等位基因特异性寡核苷酸芯片建立了简单快速的基因多态性分析方法；Mayanil[3]

　　等利用寡核苷酸芯片发现了Pax3基因的下游作用靶基因；Dooley[4]等利用微阵列从完整厚度病理标本中鉴定了炎症性肠病的潜在生物标记。蛋白质芯片应用原理是基于蛋白质分子间、蛋白质分子与小分子间的相互作用，可应用于蛋白质差异表达、蛋白质检测、蛋白质修饰、抗体检测、疾病诊断、细胞型分类等方面。Bulyk[5]等建立了双链寡核苷酸芯片，可进行DNA结合蛋白质的特性与鉴定的研究；Tomlison[6]等发展了一种抗体微阵列技术，可以高通量筛选重组抗体；Austen B[7]研究小组发展了一种能够定量检测体液或组织提取液中的β-淀粉多肽的方法；Rowe[8]等开发了一种以荧光为基础的微阵列免疫传感器，可用于生理水平细菌和蛋白霉素的检测。

　　芯片实验室是一个跨学科的新领域，实现化学分析系统从试样处理到检测的整体微型化、自动化、集成化与便携化。其中微流控芯片[9]是以微通道为形成网络，控制流体贯穿整芯片系统。其在药物筛选、临床诊断、干细胞研究等方面有重要应用。

　　Cabrera和Yager[10]建立了一种利用区带电泳和等电聚焦在无载体溶液中进行细菌浓缩的方法；Sato[11]等基于夹心免疫分析法制备出了一种可以用在临床诊断的微流控装置，该装置系统使用3个抗体和一个配有热镜头的显微镜来进行检测。同为了避免血清样品中蛋白质的吸附，装置中采用了生物相容的聚合物来涂覆石英芯片的微通道。

　　正是由于生物芯片具有以上特点，因此在医学领域具有广泛应用前景，并已引起了国际社会的关注和重视，世界各国纷纷投入对生物芯片的研发，如美国在1998年就率先启动了生物芯片计划。随着研发的进行，生物芯片商业化的实现也逐渐推进。国内外兴起许多生物芯片生公司。表1-1 列举了国内外一些进行生物芯片研究的公司及其主要研究方向。

　　随着世界各国在生物芯片领域的大量投资和深入研究，生物芯片得以迅猛发展。但生物芯片的发展是以芯片制备方法和技术的改进为动力的。对不同类型的生物芯片，其制备方法不尽相同，如：

　　基因芯片和蛋白质芯片来说主要采用原位合成[12 ,13]和预合成后点样[14,15]。原位合成利用光引导合成技术，适用于寡核苷酸和寡肽的合成。预合成后点样是将提取或合成好的寡核苷酸、寡肽、蛋白质或 DNA 片段通过点样机直接点在芯片上。

　　芯片实验室的制备，以微流控芯片为例，其制备过程主要包括材料选择、微结构设计、微加工及表面修饰等步骤。目前作为微流控芯片的材料主要有单晶硅片、石英、玻璃、有机高分子聚合物（如，聚甲基丙烯酸甲酯：PMMA；聚二甲基硅氧烷：PDMS；聚碳酸酯：PC）。其中单晶硅、石英、玻璃芯片主要采用光刻和蚀刻技术进行微加工，基本过程包括涂胶、曝光、显影、腐蚀和去胶等步骤。而有机高分子聚合物材质的芯片制作技术不同于玻璃类芯片，主要有模塑法、注塑法、LIGA法、热压法、软蚀刻等。

　　模塑法[16]主要是针对高分子聚合物材质的芯片制作，它的制作过程一般是：先采用光刻和刻蚀的方法制出阳模，然后再浇注液态的高分子聚合物材料，最后将固化的高分子聚合物材料与阳模剥离，从而得到具有微通道的芯片。

　　注塑法[17]过程是先将原料置于注射机中，然后将原料加热至熔融温度，让其成为流体，最后将其压入设计有一定结构的模型中，待冷却后脱模得到芯片。其对模具的要求高，模具制作工艺复杂，周期较长。

　　LIGA 技术[18]由是先采用光刻，将掩膜板上的设计图案转移至光刻胶上，然后电镀，是将光刻得到的光刻胶图形上的间隙用金属填充，从而形成与光刻胶图形凹凸互补的金属凹凸版图，再将基底材料和光刻胶除掉，就可以得到铸塑用的金属模具，将高分子聚合物注入得到的金属模具腔体内，硬化后就得到与掩膜结构相同的高分子聚合物芯片。通最常用的塑铸材料是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。LIGA 技术对设备要求很高，生产费用昂贵。

　　热压法是一种应用广泛的快速复制微结构的芯片制作技术，其过程是将聚合物基片与模具对准加热并施加一定压力得到具有微观结构的芯片。与其他制备方法相比，热压法具有工艺简练，设备简单，操作方便，成本较低等优点，适合进行大批量生产。如：Martynova[19]等人利用 50?m 金属丝为阳模具，在聚甲基丙烯酸甲酯的软化温度以上热压成形得到 PMMA 微通道；Elders[20]等人通过干法蚀刻制得含有微凸起通道的蚀刻硅模，然后利用硅模进行电铸金属模具或压印成形聚合物。

非晶合金在不同温度

非晶合金

各条件下微流槽成形高度曲线图

各个条件成形时的真实应力-应变曲线及应变敏感指数图

非晶合金在牛顿流变

应变速率分别

目 录

　　摘 要
　　Abstract
　　1 绪 论
　　　　1.1 生物芯片概述
　　　　1.2 非晶合金热塑性微成形的国内外动态分析
　　　　1.3 本文的主要研究内容
　　2 生物芯片的结构设计、硅模加工及样品制备
　　　　2.1 生物芯片微结构的设计
　　　　2.2 硅模加工
　　　　2.3 非晶合金样品制备
　　3 非晶合金微流槽模具的精密复制
　　　　3.1 引言
　　　　3.2 实验方法
　　　　3.3 结果及讨论
　　　　3.4 本章小结
　　4 微成形过程中材料的流动特征与成形能力研究
　　　　4.1 引言
　　　　4.2 实验方法
　　　　4.3 结果及讨论
　　　　4.4 本章小结
　　5 大尺寸非晶合金阵列模具的热压印成形
　　　　5.1 实验方法
　　　　5.2 保压对非晶合金阵列模具热压印成形的影响
　　　　5.3 夹具对非晶合金阵列模具热压印成形的影响
　　　　5.4 尚存问题及可能解决办法
　　6 全文总结与展望
　　　　6.1 全文总结
　　　　6.2 工作展望
　　致 谢
　　参考文献
　　附录 攻读硕士学位期间发表的论文和专利

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