摘要：心房颤动是常见的心律失常疾病，持续48 h即可形成血栓，血栓脱落可导致动脉栓塞，其中90%是缺血性脑卒中，而慢性肾脏疾病可进一步增加房颤患者的卒中和出血风险。因此，在伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者中的抗凝尤为重要。华法林用于肾功能不全的房颤患者虽可减少血栓栓塞的发生率，但是随着肾功能的恶化，华法林可增加出血的风险，且维持INR在目标范围的时间非常困难。与华法林相比，新型口服抗凝药物能显着地降低卒中、颅内出血和死亡风险。然而新型口服抗凝药物在轻度、中度、重度，甚至血液透析房颤患者的应用仍存在争议。本文就近几年国内外对新型口服抗凝药在伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者中抗凝的疗效和安全性的最新研究成果进行综述，为临床合理用药提供参考。
关键词：心房颤动； 肾功能不全； 新型口服抗凝药； 达比加群酯； 利伐沙班； 阿哌沙班； 依度沙班；
非瓣膜性房颤是脑卒中的独立危险因素，流行病学统计非瓣膜性房颤引起脑卒中的发生率是对照组的5.6倍，每年栓塞事件的发生率约为5%,是非房颤患者的2~7倍，且房颤相关的卒中致残和致死率更高[1-3].慢性肾脏疾病同样作为一个主要的心血管疾病发生和死亡的独立危险因素，常伴有严重、血管内皮功能减退、血小板激活等，易形成血栓[4],导致慢性肾功能不全发生缺血性脑卒中的风险高于常规人群[5].慢性肾脏疾病可以增加房颤事件的发生率，同样房颤也可以加速慢性肾脏疾病的进程。因此，伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中的发生率更高。Nakagawa等[6]研究表明GFR<60 mL?min-1的房颤患者发生缺血性脑卒中的风险是正常肾功能房颤者的11倍。所以对于有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者而言，预防脑卒中的发生显得尤为重要。口服抗凝药是预防房颤发生脑卒中最有效的方法，包括华法林和新型口服抗凝药物（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。华法林是预防脑卒中最主要的药物，但是其起效慢、出血风险高、可与多种药物和食物相互作用、代谢基因多态性、治疗窗窄，需要频繁监测INR和调整剂量等缺点限制了其使用率。新型口服抗凝药物的出现克服了传统口服抗凝药的弊端，目前正逐渐取代华法林的地位，但是该类药物均经过肾脏代谢，肾功能不全使药物在体内蓄积导致出血风险增加，且目前国内又缺乏特异性拮抗剂。所以在轻度、中度、重度肾功能不全，甚至血液透析患者的应用仍存在争议。现将新型口服抗凝药在伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者中抗凝的疗效和安全性的最新研究成果进行综述。
1.达比加群酯
达比加群酯是第一个被FDA批准用于房颤患者脑卒中预防的新型口服抗凝药。达比加群酯为前体药物，口服后转化为活性代谢产物（达比加群），通过特异性阻断凝血酶Ⅱa因子的活性，阻断了凝血瀑布的最后步骤，起到抗凝的作用，80%通过肾脏清除。RE-LY试验通过18 113例非瓣膜性房颤患者使用固定剂量达比加群酯和调整剂量华法林观察卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率，肌酐清除率（CCr）<30 mL?min-1的患者剔除。结果发现在中度肾功能不全的患者（CCr 30~50 mL?min-1）达比加群酯150 mg和110 mg组严重出血率相当，而达比加群酯150 mg较华法林可明显降低脑卒中发生率，110 mg组脑卒中发生率无统计学差异[7-8].虽然RE-LY试验证明达比加群酯运用到非瓣膜性房颤患者有效，但是仅有541人来自中国。张薇等[9]研究达比加群酯运用于不同肌酐清除率高龄非瓣膜性房颤患者疗效观察，CCr 51~70 mL?min-1 和31~50 mL?min-1组分别给予达比加群酯 110 mg bid及110 mg qd.结果发现两组患者观察6个月均未出现心脑血管事件及出血事件。最近，Hori等[10]报道了在RE-LY试验亚洲人群亚组分析中，与华法林相比，肾功能不全的亚洲患者应用达比加群酯抗凝，在大出血事件上并没有展示出有效性和安全性。因此，推荐达比加群酯150 mg适用于既往有脑卒中史、高的CHADS2评分、肾功能良好的亚洲人群，而110 mg则在轻度CCr降低的房颤患者更安全。Hidehira[11]通过随机对照试验也证明低剂量的达比加群酯（110 mg）在轻度肾功能不全的患者中更加适合日本房颤患者。
2010年美国FDA批准达比加群酯（75 mg bid）用于重度肾功能不全（CCr 15~30 mL ? min-1）的房颤患者的抗凝。然而，-75 mg给药方式并没有随机对照试验支持，而是根据药动学和药效学数据模型得出来的[12],因此有文献报道应避免这种给药方式[13].Joachim等[14]也通过实验得出相似的结论，该课题组设计了在不同水平的肾功能单次给予150 mg达比加群酯，观察其药动学和药效学。结果发现轻度（CCr 50~80 mL?min-1）、中度（CCr 30~50 mL?min-1）和重度（CCr <30 mL?min-1）肾功能不全患者应用达比加群酯的AUC分别是正常肾功能者的1.5、3.2和6.3倍，且随着肾功能的恶化，达比加群酯的清除率逐渐下降，半衰期逐渐延长。因此建议该药用于中度肾功能不全者应减量，且避免用于重度肾功能不全者。针对于终末期肾功能衰竭和透析的非房颤患者，达比加群酯可通过透析血药浓度下降50%~60%,抗凝活性也随着血药浓度的下降而降低[15],因此当出现达比加群酯导致的严重出血，透析是一种有效的方法。但是目前尚无证据表明达比加群酯运用于终末期肾功能衰竭和透析患者的获益高于风险，还需大型随机对照试验去进一步验证。
2.利伐沙班
利伐沙班是Xa因子抑制剂，对游离和结合的Xa因子均有高度选择性和竞争性，36%通过肾脏清除，其余的通过肝脏代谢成无活性成分。ROCKET-AF是利伐沙班的III期临床研究[16],纳入14264例非瓣膜性房颤患者，比较利伐沙班与华法林在脑卒中或非中枢神经系统全身性栓塞事件为终点事件的年发生率，给予利伐沙班20 mg qd（CCr≥50 mL?min-1）或15 mg qd（30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1），但是CCr<30 mL?min-1的患者剔除。结果发现对于中度肾功能不全的患者，利伐沙班组卒中和血栓栓塞发生率较华法林组低，对于CCr≥50 mL?min-1的患者，也得到的同样的结论，同时也发现利伐沙班组颅内出血和致命性出血的发生率显着降低[17].但是Kubitza等[18]研究表明，对于CCr均值43 mL?min-1的患者，给予利伐沙班10 mg qd发现药物暴露量增加52%且Cmax增加26%.因此建议对于中度肾功能不全患者，利伐沙班的剂量可能比ROCKET-AF推荐的15 mg qd剂量要低。但是Kubitza的结论是通过药动学和药效学得出来的，ROCKET-AF试验肾功能不全的亚组分析并没有得到验证。因此FDA和《利伐沙班临床应用中国专家建议》[19]均推荐对于轻度肾功能不全患者（50 mL?min-1≤CCr<80 mL?min-1）患者，利伐沙班20 mg qd且每年需复查肾功能；对于中度肾功能不全（15 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1）患者，利伐沙班15 mg qd且每半年或每3个月需复查肾功能。
虽然国内外指南均不推荐利伐沙班用于CCr<15 mL?min-1和血液透析的房颤患者，但是De Vriese等[20]对18例透析患者连续7天使用利伐沙班10 mg qd的药动学和药效学研究，10 mg qd透析患者组药物暴露量与20 mg qd健康志愿者组相似，同时也发现利伐沙班不能通过透析而消除。Caldeira等[21]也通过Mate分析得出相似的结论。因此，利伐沙班在CCr<15 mL?min-1和血液透析的房颤患者的安全性和有效性研究需要进一步被临床试验证实。
3、阿哌沙班
阿哌沙班也是Xa因子抑制剂，约27%通过肾清除。ARISTOTLE研究[22]是阿哌沙班在减少房颤患者脑卒中和血栓事件与华法林对比的一项大型随机临床试验。阿哌沙班组给予5 mg bid,若年龄>80岁，体重<60 kg,肌酐>133 mmol ?L-1则2.5 mg bid,而CCr<25 mL ? min-1、肌酐>2.5 mg ?dL-1或血液透析的患者剔除。结果发现与华法林相比，阿哌沙班组可显着性降低脑卒中和栓塞事件，且明显减少出血事件的发生。而Ziad等[23]通过对ARISTOTLE试验进行肾功能不全的亚组分析，发现在不同肾功能水平（CCr>80 mL?min-1,50 mL?min-1≤CCr≤80 mL?min-1,CCr<50 mL?min-1），阿哌沙班在预防脑卒中、降低死亡率等方面的安全性和有效性均明显优于华法林，且均有较少的大出血事件。因此2012年阿哌沙班说明书推荐非瓣膜性房颤阿哌沙班5 mg bid,若年龄>80岁，体重<60 kg,肌酐>133 mmol ?L-1则2.5 mg bid.但是基于Wang等[24]和Chang等[25]的药动学和药效学实验分别证明，在透析或CCr<15 mL?min-1的患者，服用单剂量5 mg或10 mg阿哌沙班，并不影响其血药浓度和抗Xa因子活性，剂量调整不需要依据肾功能水平。因此，2014年FDA通过阿哌沙班用于终末期肾功能衰竭的透析患者，5 mg bid,若年龄≥80岁或体重≤60 kg,给予2.5 mg bid,但是该治疗方案并没有被欧洲食品药品监督管理局采纳。阿哌沙班仅能被透析6.7%,因此当发生阿哌沙班导致的严重出血，透析并不是一种有效的方法[24].
4、依度沙班
依度沙班也是Xa因子抑制剂，约50%通过肾清除。ENGAGE AF-TIMI 48试验[26]是对比不同剂量的依度沙班与华法林在预防房颤患者发生卒中的安全性和有效性的研究。试验设计30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1、体质量<60 kg或使用强的P-糖蛋白抑制剂服用阿哌沙班30 mg,其余服用60 mg qd,而CCr<30 mL?min-1的患者剔除。结果发现高剂量组（60 mg qd）依度沙班组脑卒中和栓塞发生率低于华法林，而低剂量组（30 mg qd）依度沙班组的疗效不劣于华法林，大出血风险两种剂量的依度沙班均低于华法林。亚组分析提示，在30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1组中，与华法林相比，依度沙班在预防脑卒中仍保持着非劣性，且显着性降低出血事件[27].有趣的是在ENGAGEAF-TIMI 48试验亚组分析[28]发现，与华法林相比，CCr>95 mL?min-1的患者用依度沙班并没有优势，考虑可能与肾功能过渡消除有关。
针对15 mL?min-1≤CCr<30 mL?min-1的房颤患者，ENGAGE AF-TIMI 48试验将其剔除，但是Yukihiro等[29]针对该类患者服用依度沙班15 mg qd与正常肾功能或轻度肾功能不全的患者服用30或60 mg进行对比，经过12周短期治疗发现两组有着相似的出血事件。但是由于研究周期少，参与人少（93人），该试验并没有被认可。依度沙班仅有9%能被透析，因此当发生依度沙班导致的严重出血，透析不是一种有效的方法[30].
5、新型口服抗凝药物之间的比较
目前缺少“头对头”新型口服抗凝药物之间的临床研究，尤其是肾功能不全的患者使用新型口服抗凝药物的抉择问题。Giuseppe等[31]针对此问题，设计了包括5项随机试验的伴有慢性肾脏疾病的房颤患者的Mate分析，发现阿哌沙班和依度沙班对于该类患者有着更好的净临床效益。另一项Mate分析[32]表明阿哌沙班与其他新型口服抗凝药物相比，在CCr<50 mL?min-1的房颤患者，可降低大出血风险。但是该类研究都是事后分析，缺乏大型临床研究，迫切需要一个随机对照试验对其佐证，为临床合理用药提供新思路。
6、总结与展望
表1总结了肾功能不全患者使用新型口服抗凝药物剂量的推荐。综上所述，与华法林相比，新型口服抗凝药物在伴有轻、中度肾功能不全的房颤患者预防脑卒中、栓塞事件，降低出血比率有着明显的优势。但是针对重度肾功能不全和血液透析的患者，尚缺乏高质量的随机试验证明新型口服抗凝药物的安全性和有效性，华法林仍是该类人群的首选。尽管如此，阿哌沙班仍可能是该类人群的新希望。此外，目前缺乏新型口服抗凝药物之间相互比较的临床研究，无法直接比较各种抗凝药物之间疗效的差异性。
参考文献
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