本文提示瑞舒伐他汀钙与华法林联合使用可能会导致INR异常增高。今后在临床实践中， 如果发现这两种药物联用时应密切监测INR, 或者将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙， 以确保用药的安全性。
以下为本篇论文正文：
关键词：华法林； 瑞舒伐他汀钙； 凝血功能异常； 药物不良事件；
1临床资料
患者， 女， 主因“发作性头晕2天”入院。患者于2天前无明显诱因出现头晕， 表现为头部闷重感， 症状呈发作性， 体位改变时明显， 伴有恶心， 无呕吐无视物旋转及视物成双、无耳鸣及听力减退。既往史：二尖瓣置换术后12年， 长期口服华法林。INR在1.4--3.0之间波动。否认高血压、糖尿病史。初步诊断：1、良性位置性眩晕， 2、二尖瓣置换术后。
入院化验提示：低密度脂蛋白 （LDL-C） 2.43mmol/L, 国际标准化比值 （INR） 2.11.予完善相关检查， 排除病因， 择日行手法复位。目前给予华法林钠片2.25mg, 口服， qd抗凝治疗。第2日颈动脉超声提示：双侧颈动脉内膜增厚伴双侧斑块形成。经综合评估后， 加用瑞舒伐他汀钙片10mg, 口服， qn降脂固斑。第4日行手法复位， 头晕较前明显改善。第6日复查INR为4.12, 无出血点、无血尿、未见黑便， 遂停用华法林。临床药师考虑INR异常增高可能与遗传因素或药源性因素相关， 建议治疗上增加华法林基因检测， 同时将瑞舒伐他汀钙片10mg qn调整为阿托伐他汀钙片20 mg qn, 医师采纳。连续复测INR指标 （第7、8日） 直至降为2.56, 第9日华法林基因检测回示：CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 、VKORC1-1639GA基因型， 根据IWPC[1]公式计算出华法林使用剂量为3 mg qd, 遂启用华法林3 mg qd.第12日复测INR为2.34.患者出院后， 回访近2个月抗凝情况， INR波动在1.92--2.64之间， 抗凝治疗基本达标。
2讨论
本患者在住院期间出现INR异常增高， 首先排除疾病因素。因整个病程中未见该患者有影响华法林作用的常见疾病， 如甲状腺功能亢进、长期腹泻、发热等。其次， 曾考虑INR指标异常与遗传因素存在相关性， 但基因检测结果为：CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 野生型、VKORC1-1639GA杂合突变型。CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 野生型为华法林强代谢酶， 与CYP2C9*2和CYP2C9*3突变型相比， 野生型所需要华法林剂量分别提高17-19%[2]和33-37%[3].VKORC1-1639GA杂合突变型会使VKOR活性增强， 进而导致华法林抗凝减弱[4], 需增加剂量以提高抗凝作用。本患者在出现INR升高的情况下， 将华法林剂量由2.25mg增加为3mg后凝血指标未出现异常。说明INR升高与遗传因素关联性较小。故考虑药物性因素， 本患者既往行瓣膜置换术， 长期口服华法林， 入院时INR2.11, 与瑞舒伐他汀钙联合治疗4天出现INR4.12, 将瑞舒伐他汀钙片调整为阿托伐他汀后未出现INR异常增高现象， Naranjo评分[5]为8分， 关联性评价为很可能， 考虑华法林与瑞舒伐他汀联用导致INR异常增高。
华法林由S型和R型异构体组成， S型主要通过CYP2C9酶代谢， 而R型主要通过CYP3A4酶代谢， 其中S型华法林是R型华法林抗凝作用的5倍。瑞舒伐他汀钙是亲水性的他汀药物， 作用强度高、时间长， 在心脑血管疾病中， 强化他汀降脂、稳定斑块等方面发挥着重要作用。10%经CYP2C9酶代谢， 90%以原形经粪便排泄。据相关文献报道[6-7], 华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用会使INR增高。文献指出[8], 开始给予瑞舒伐他汀钙剂量越大， INR增高越明显， 呈剂量依赖性。若长期服用， 无论给予10mg或40mg瑞舒伐他汀钙， 均使INR升到4以上。停用瑞舒伐他汀钙2-5天后， INR可恢复到原有范围内。
华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用， 导致INR异常升高的确切机制目前尚不清楚。虽起主要抗凝作用的S型华法林与瑞舒伐他汀钙均经CYP2C9酶代谢， 但瑞舒伐他汀钙对CYP2C9酶仅产生10%抑制作用， 研究发现[8-10]:两者联合应用时， R型华法林AUC （0-t） 与S型华法林AUC （0-t） 几乎没有变化， 表明华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用导致INR异常与CYP无关。部分学者认为[8-9]:导致两者联用后出现INR异常增高原因为， 瑞舒伐他汀钙和华法林均具有蛋白结合率高的特点 （瑞舒伐他汀钙88%, 华法林99%） , 两者联合应用时， 瑞舒伐他汀钙会抑制华法林与蛋白结合， 导致血浆中游离的华法林浓度增加， 使抗凝作用增强， 甚至增加胃肠道出血的风险[10].
在临床实践中， 瑞舒伐他汀钙与华法林联用现象较为普遍， 但两者联用后一旦出现INR异常增高应如何调整治疗方案。相关文献[11-12]指出：辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀均可增强华法林的抗凝作用， 但阿托伐他汀钙与华法林的相互作用较小。因此， 当华法林与他汀类降脂药物联合应用时， 建议尽量选择影响相对较小的阿托伐他汀钙。通过本文也发现， 在INR异常增高的情况下， 将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙， 未发现INR异常波动现象。也进一步说明该药物与华法林的相互作用较小， 这一治疗方案值得临床推荐。
本文提示瑞舒伐他汀钙与华法林联合使用可能会导致INR异常增高。今后在临床实践中， 如果发现这两种药物联用时应密切监测INR, 或者将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙， 以确保用药的安全性。
参考文献
[1]Cavallari LH, Shin J, Perera MA.Role of pharmacogenomics in the management of traditional and novel oral anticoagulants[J].Pharmacothereapy, 2011, 31 （12） :1192-1207.
[2]Sanderson S, Emery J, Higgins J.CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients:A Hu GEnet?systematic review and meta-analysis[J].Genet Med, 2005, 7 （2） :97-104.
[3]Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al.Use of Pharmacogenetic and Clinical Factors to Predict the Therapeutic Dose of Warfarin[J].Clin Pharmacol Ther, 2008, 84 （3） :326-331.
[4]Yang L, Ge W, Yu F, et al.Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement--a systematic review and meta analysis[J].Thromb Res, 2010, 125 （4） :159-166.
[5]Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al.A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J].Clin Pharmacol Ther, 1981, 30 （2） :239-245.
[6]Barry M.Rosuvastatin-warfarin drug interaction[J].Lancet, 2004, 363 （9405） :328.
[7]Olsson GO, Fox JC.Rosuvastatin-warfarin drug interaction[J].Lancet, 2004, 363 （9412） :897.
[8]Simonson SG, Martin PD, Mitchell PD, et al.Effect of Rosuvastatin on Warfarin Pharmacodyna-mics and Pharmacokinetics[J].J Clin Pharmacol, 2005, 45 （8） :927-934.
[9]Yu CY, Campbell SE, Zhu BJ, et al.Effect of pitavastatin vs.rosuvastatin on international normalized ratio in healthy volunteers on steady-state warfarin[J].Curr Med Res Opin, 2012, 28 （2） :187-194.
[10]Shin D, Yoon D, Lim SG, et al.Comparison of the risk of gastrointestinal bleeding among different statin exposures with concomitant administration of warfarin:electronic health record-based retrospective cohort study[J].Plo S one, 2016, 11 （7） , e0158130.
[11]Chinese Society of Cardiology, The Chinese Society of Gerontology Cardio-Cerebrovascular Disease Professional Committee.Chinese expert consensus on Warfarin Anticoagulation Therapy[J].Chin J Intern Med （中华内科杂志） , 2013, 52 （1） :76-82.
